阴道分泌物胎儿纤维连接蛋白水平和宫颈长度对先兆早产孕妇发生自发性早产的预测价值及先兆早产孕妇发生自发性早产的危险因素▲

孔 琳 潘平山 谭 芸 林莲恩

(广西壮族自治区妇幼保健院产科，南宁市 530003，电子邮箱：758386847@qq.com)

近年来，随着辅助生殖技术的不断发展，双胎妊娠的发生率呈上升趋势，双胎妊娠可能对母婴有不良影响，其中以早产最为常见。临床上，通常根据宫颈评分、胎膜破裂、宫缩等判断先兆早产的发生及预后，但这些指标个体差异大、主观性强，因此准确性不高[1]。胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin，fFN)是一种胎儿来源的糖蛋白，Bruijn等[2]于1991年首先报告了fFN水平可以预测早产。在胎膜早破前，宫颈分泌物中fFN≥50 ng/mL可以作为早产的预测指标[3]。超声测量宫颈长度亦是预测早产的有效方法，最准确的测量方法为经阴道检测，其是一种客观、有效、可重复的早产预测方法，但目前尚无统一的诊断界值，需要在进一步研究[4-5]。本研究分析单独及联合检测fFN、宫颈长度在预测单胎或双胎妊娠的先兆早产孕妇发生自发性早产中的价值，以及先兆早产孕妇发生自发性早产的危险因素，为保障母婴健康提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年3月至2018年6月在我院定期孕检，且临床诊断为先兆早产的160例孕妇作为研究对象。纳入标准：至少每10 min宫缩1次，宫口扩张<2 cm，胎膜完整，无阴道流血，24 h内无性交史。排除标准：存在单绒毛膜单羊膜囊双胎妊娠、胎儿染色体为非整倍体、产前或产时发现严重胎儿畸形者；既往存在早产史者；妊娠期间出现有医学指征需要引产者；未能获得妊娠结局资料者及其他不适合纳入本研究的情况。单、双胎妊娠各80例，其中妊娠25～27+6周单、双胎孕妇各25例，妊娠28～31+6周单、双胎孕妇各25例，妊娠32～35周单、双胎孕妇各30例；年龄21～37(28.77±5.61)岁；初产妇104例，经产妇56例。本研究经本院伦理委员会批准通过，并取得患者及家属的书面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 fFN检测：采集所有研究对象在发生先兆早产时的阴道分泌物进行fFN检测。孕妇取截石位，阴窥器暴露宫颈，采用无菌拭子放置于阴道后穹隆10～15 s后采集阴道分泌物，而后将无菌拭子头插入缓冲液中充分混匀，将fFN快速测试条(广东科洛生物科技技术有限公司，批号：20150122)下段插入缓冲液中，10 min后判读结果。

1.2.2 宫颈长度测量：于孕妇发生先兆早产时采用阴道超声诊断仪(武汉睿思达医疗科技有限公司，型号：GE-E8)测量子宫颈内口至外口的距离(即宫颈长度)，探头频率在5.0～9.0 MHz。

1.2.3 临床资料收集：收集孕妇规律孕检的所有资料，比较出现自发性早产及正常妊娠(无早产)的孕妇的临床资料，分析影响先兆早产孕妇自发性早产的危险因素。

1.3 判定标准 (1)应用fFN判定自发性早产的标准：fFN≥50 ng/mL定义为阳性，fFN<50 ng/mL定义为阴性；(2)应宫颈长度判定自发性早产的标准：宫颈长度≤2.5 cm定义为阳性，宫颈长度>2.5 cm定义为阴性。fFN和宫颈长度中任何一项符合阳性标准即判断为联合预测阳性。(3)羊水过多定义为妊娠期间羊水量超过2 000 mL；子痫前期诊断参照《妇产科学(第8版)》中的相关标准；瘢痕子宫定义为第一胎生产方式为剖宫产的孕妇的子宫或者曾经接受过肌壁间肌瘤切除术后的子宫；羊水过少定义为B超检查羊水指数<5 cm或最大羊水池深度<2 cm；胎盘早剥定义为正常位置的胎盘在胎儿娩出前从子宫壁剥离；前置胎盘定义为妊娠28周后胎盘下缘毗邻或覆盖宫颈内口；妊娠期糖尿病诊断参照《妊娠期糖尿病诊断与治疗指南》中的相关标准；胎儿宫内窘迫定义为孕妇、胎儿或胎盘的各种高危因素引起的胎儿宫内缺氧和酸中毒，表现为胎心率及一系列代谢和反应的改变，并危及其生命和健康的综合表现；胎膜早破定义为临产前胎膜自然破裂。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验或t′检验；计数资料以例数(百分比)表示，比较采用χ2检验；采用Logistic回归模型分析自发性早产的危险因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 自发性早产发生情况 160例孕产妇中，最终出现自发性早产89例，其中单胎33例(37.08%)，双胎56例(62.92%)。单胎妊娠的自发性早产率为41.25%(33/80)，双胎妊娠的自发性早产率为70.00%(56/80)，单胎妊娠的自发性早产率低于双胎妊娠早产率(χ2=13.395，P<0.001)。

2.2 fFN与宫颈长度对先兆早产孕妇发生自发性早产的预测价值 fFN联合宫颈长度测量预测先兆早产单、双胎孕妇发生自发性早产的敏感度、特异度、准确度均高于fFN和宫颈长度单独检测(均P<0.05)，见表1、表2。

表1 fFN、宫颈长度以及两者联合预测先兆早产孕妇自发性早产的情况(n)

表2 fFN、宫颈长度及两者联合预测先兆早产单、双胎孕妇发生自发性早产的价值(%)

2.3 先兆早产孕妇自发性早产影响因素的单因素分析 出现羊水过多、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿宫内窘迫可能是影响孕妇出现自发性早产的因素(均P<0.05)，见表3。

表3 单因素分析结果

妊娠结局n胎盘早剥[n(%)]前置胎盘[n(%)]妊娠期糖尿病[n(%)]胎儿宫内窘迫[n(%)]胎膜早破[n(%)]自发性早产899(10.11)24(26.97)31(34.83)29(32.58)17(19.10)正常分娩713(4.23)16(22.54)10(14.08)4(5.63)15(21.13) t/ t′/χ2值1.9730.4138.92017.5220.101P值0.1600.5200.003<0.0010.750

2.4 影响先光早产孕妇自发性早产的多因素Logistic回归分析 以上述单因素分析中具有统计学意义的变量作为自变量，以是否发生自发性早产作为因变量，纳入多因素Logistic回归模型中进行分析(变量赋值情况见表4)。结果显示，出现羊水过多、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿宫内窘迫是引发孕妇出现自发性早产的独立危险因素(均P<0.05)，见表5。

表4 变量赋值情况

表5 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

发展中国家早产率为5%～25%，发达国家为5%～10%[6]。早产是影响新生儿结局的重要因素，约75%的围生期死亡和50%的远期神经病学疾病发生在早产婴儿中[7]。尽管目前的产科及新生儿治疗手段及护理措施已经在很大程度上提高了新生儿存活率，但仍然迫切需要预防早产的有效策略。因此，研究早产的危险因素及预测指标，对于改善母婴结局具有重要意义。

fFN作为一种胎儿来源的糖蛋白，主要由绒毛滋养层细胞分泌产生，其分布在羊水、胎盘组织及绒毛蜕膜交界面，在胎盘绒毛膜和蜕膜的相互黏附和保护方面起着重要作用[8]。在孕周20周前孕囊种植和附着于子宫内膜，但胎膜和蜕膜连接尚不紧密，宫颈分泌物中可检测到fFN；之后绒毛膜与蜕膜逐渐融合，阻止了fFN 的释放，因此正常妊娠情况下，在孕22～35周期间，羊水、宫颈分泌物中仅含少量fFN(<50 μg/L)；若宫颈、阴道内分泌物fFN阳性则提示胎盘与子宫蜕膜的黏附受到破坏，则表明子宫下段蜕膜与胎膜分离，从而使fFN 经宫颈渗入阴道内[9]。早产前宫颈分泌物fFN水平增高的机制主要有两种：一是早产前纤维蛋白的分解及胎儿机械运动使绒毛-蜕膜细胞外基质被破坏，使fFN完整释放或被降解后进入宫颈阴道分泌物中；二是与早产密切相关的炎症过程使蛋白水解酶释放，破坏绒毛细胞外基质，使fFN释放增加。有学者检测了有先兆早产症状的122例孕妇阴道后穹窿分泌物中的fFN，结果显示有75例(61.5%)孕妇fFN阳性，先兆早产发生后7 d内、14 d内、37周前分娩率分别为22.7%、41.3%、65.3%，而阴道分泌物fFN水平阴性孕妇则分别为0%、0%、12.8%，提示阴道后穹窿分泌物fFN阳性对先兆早产孕妇发生早产有一定的预测价值[10-11]。因此，宫颈阴道分泌物中fFN阳性是预测早产较为理想的指标。本研究中，以50 ng/mL fFN为诊断界值，其诊断单胎或双胎先兆孕妇发生自发性早产的敏感度、特异度及准确度均在75%，提示其具有一定的预测效能。超声测量宫颈长度是预测早产的另一有效方法，正常情况下在孕32～35周前，随着孕周的增加宫颈长度无明显变化或仅有轻微的缩短。有研究显示，早产高危孕妇在孕20周的宫颈缩短(宫颈长≤25 mm)率高达20%以上，其中95%以上在孕34周前发生早产[11-12]。有学者[13-14]对600例普通初产妇宫颈长度及内口宽度进行测量并追踪其妊娠结局，结果显示38例发生自发性早产，且随着宫颈的缩短，发生早产的危险性增加。还有研究显示，宫颈长度≤30 mm、宫颈内口扩张≥5 mm者发生早产的危险度明显增高[15]。本研究结果显示，以2.5 cm宫颈长度为诊断界值，其对单胎或双胎先兆孕妇发生自发性早产的亦有一定的诊断价值。此外，fFN联合宫颈长度诊断的单胎或双胎先兆孕妇发生自发性早产准确度、敏感度、特异度及阳性预测值均大于90%，均高于单一指标(均P<0.05)，预测效能明显提高。

研究影响早产的危险因素，对早期预防和干预至关重要。本研究结果显示，羊水过多、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿宫内窘迫是先兆早产孕妇发生自发性早产的独立危险因素(均P<0.05)。妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病这些妊娠期并发症对于胎儿的影响已经获得共识，但关于羊水过多及胎儿宫内窘迫对胎儿的影响，不同研究的结果不同[16-17]，今后仍需要增大样本量进一步研究。本研究结果显示，双胎妊娠发生自发性早产率高于单胎妊娠(P<0.05)，这与相关研究结果[18-19]相似，但受到研究样本量少的限制，本研究未分别对影响单、双胎早产的危险因素进行分析。

综上所述，阴道分泌物fFN水平或宫颈长度对预测先兆早产孕妇发生自发性早产均有一定的价值，而两者联合应用时预测效能明显提高。出现羊水过多、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿宫内窘迫的先兆早产孕妇，发生自发性早产的风险更高，对于此类孕妇应给予早干预、早治疗，从而保障母婴安全。