小剂量拉贝洛尔联合硝苯地平治疗原发性高血压病1级孕妇的效果▲

王晓君 周晓阳 张烈民 夏剑清 王 平 侯 洁 吴文娜 薛 艳 徐志平

[1 湖北省妇女儿童医院(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院)内科，武汉市 430070，电子邮箱：xjwang1962@126.com；2 武汉大学人民医院心血管内科，湖北省武汉市 430060；3 湖北省武汉市中心医院新洲区分院内科，武汉市 430400]

国外孕妇原发性高血压(essential hypertension,EH)合并子痫前期、子痫的发病率为25%～30%，我国调查亦显示EH孕妇发生子痫前期的可能性较正常孕妇明显升高[1]。孕妇EH可致子宫血流量持续降低[2]，进而引起胎盘供血不足、胎儿缺血缺氧，严重威胁母婴安全，应及时给予正确处理，避免不良妊娠结局。根据《中国高血压防治指南2010》[3]，在接受非药物治疗措施后，孕妇血压仍≥150/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时应开始药物治疗，临床常首选单服钙拮抗剂，然而其不良反应较多而致其用药依从性不高，治疗效果欠佳。本研究分析小剂量拉贝洛尔片联合硝苯地平片治疗EH 1级孕妇的临床效果及其对母婴结局的影响，以探讨EH孕妇合理、优化联合控压方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入于2013年5月至2017年10月，在湖北省妇女儿童医院及武汉市中心医院新洲区分院就诊的150例EH 1级孕妇。纳入标准：(1)均在此次孕前常规检查中发现血压高，符合《妊娠期高血压疾病血压管理中国专家共识》[4]关于EH 1级的诊断标准；(2)因计划妊娠，只接受非药物治疗措施，未用降压药物；(3)经有关实验室检查后进行临床评估，未有明显心、脑、肾、胎盘等靶器官受损。排除标准：任何原因所致的继发性高血压(包括妊娠高血压综合征)患者，以及合并心肌病、心脏瓣膜病、主动脉狭窄、病态窦房结综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、心功能不全、外周血管疾病、相关慢性疾病(非过敏性支气管炎、支气管哮喘、慢阻肺、风湿免疫性疾病、糖尿病、慢性肝肾疾病、甲状腺功能低下、胃肠高动力状态或胃肠道梗阻)、中重度贫血、自身免疫性疾病、脑卒中、颅内压增高、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征及青光眼等患者；(3)近期参加过或正在参加其他药物临床试验者、拒绝签署知情同意书者。采用随机数字表法，将150例孕妇分为拉贝洛尔+硝苯地平组(联合组)75例、硝苯地平组75例。本研究符合医学伦理并经湖北省妇女儿童医院伦理委员会批准，患者自愿参与并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 联合组孕妇口服盐酸拉贝洛尔片(商品名为迪赛诺，50 mg/片，江苏迪赛诺制药有限公司生产，国药准字：H32026120)，50 mg/次，同时口服硝苯地平片(10 mg/片，广东华南药业集团有限公司生产，国药准字：H44023986)，10 mg/次；两药均3次/d，餐后服用。 硝苯地平组孕妇单服硝苯地平片，服法同联合组。两组每周随访1次，如治疗2周无效，则将硝苯地平剂量增加为15～20 mg/次，3次/d(日用量不超过60 mg)；如仍无效，则换用其他药物。治疗过程中，如发现患者血压下降过快、过低，应立即给予对症处理，并停用该剂，或改用他药。

1.3 孕妇血压、母胎心率及药物不良反应的监测 于治疗前及治疗后第2、4周内，测量孕妇的血压值，同时监测母胎心率。参照2011年版《中国血压测量指南》[5]测量血压。测压前嘱孕妇排空膀胱，卧床休息15 min；测时嘱孕妇放松肌肉，呼吸自然，不屏气，情绪稳定。由同一医师采用校正后的固定标准合格水银柱(台式)袖带血压计规范测量坐位、左侧卧位(15°～30°)时的左、右上肢血压(如双侧血压一致，则此后只测右上肢，如不一致，则测血压稍高一侧上肢)；先进行侧卧位测压，完成后，转为坐位1～5 min后测量坐位血压。无论哪种体位，孕妇肱动脉必须与心脏处于同一水平面；血压计袖带置于上臂距肘部横线上约3 cm，听诊法Korotkoff第1音代表收缩压，Korotkoff第5音或第4音(变音点)代表舒张压，每侧连续测量3次(每次间隔3 min)，取平均值。当日最终血压值=(坐位血压平均值+侧卧位血压平均值)/2，平均动脉压=坐位舒张压+1/3(坐位收缩压-坐位舒张压)。治疗前后的血压值均取非同日3次血压均值。

1.4 疗效评估 分别于治疗后2周、4周进行疗效评估。参照《高血压》[6]关于降压疗效的评定标准及《中国高血压防治指南2010》[3]进行疗效评估：显效指治疗后舒张压下降≥10 mmHg并降至80～90 mmHg，或舒张压下降20 mmHg以上，或收缩压下降30 mmHg以上并降至130～140 mmHg；有效指治疗后舒张压下降虽未达到10 mmHg但不超过100 mmHg，或收缩压下降20～30 mmHg；无效指治疗后血压未达到有效标准。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 其他观察指标 (1)母婴结局。包括孕妇发生子痫前期、胎盘早剥的情况，新生儿出生时胎龄、体重、出生后1 min Apgar评分，死胎及新生儿死亡、新生儿低血糖、胎儿畸形的发生情况。其中子痫前期诊断依据：孕20周后出现蛋白尿≥300 mg/24 h；孕20周后突然出现蛋白尿增加或血压进一步增高或血小板减少。胎盘早剥诊断依据：发生阴道出血，或持续性腹痛伴或不伴阴道出血(包括内出血)等，结合相应的产检及B超检查结果诊断。(2)药物不良反应。治疗期间观察病情变化及药物不良反应，每周复查血脂、血糖、电解质、肝肾功能及心电图，治疗前及治疗后4周行心脏B超检查。

1.6 统计学分析 采用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示， 两组间比较采用t检验，多组间方差齐的计量资料比较采用方差分析，两两比较采用SNK-q检验，多组间方差不齐的计量资料采用方差不齐的方差分析及两两比较方法；计数资料以例数(构成比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组孕妇一般资料及入组时心电图的比较 两组孕妇一般资料及入组时心电图比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组孕妇一般情况及心电图的比较

组别n入组时孕周分布[n(%)]10～12周13～14周15～16周17～18周室性早搏[n(%)]联合组7510(13.3)18(24.0)32(42.7)15(20.0)10(13.3)硝苯地平组7511(14.7)19(25.3)29(38.7)16(21.3)9(12.0) t/χ2值0.2540.060P值0.9680.806

2.2 治疗前后两组孕妇血压、心率与胎儿心率的比较 治疗前，两组孕妇血压、心率与胎儿心率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后2、4周，两组的血压均较前降低，联合组的孕妇心率与胎儿心率均降低，而硝苯地平组的均升高，且联合组的血压及心率均低于硝苯地平组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血压、母胎心率变化(x±s)

续表2

组别胎儿心率(次/min)联合组(n=75)硝苯地平组(n=75)t值 P值治疗前160.5±15.2158.8±14.80.694 0.489治疗后2周155.3±12.3∗162.5±11.7∗ 3.673<0.001治疗后4周152.2±10.2∗164.8±10.9∗ 7.310<0.001 F值5.1445.036P值0.0380.041

2.3 两组孕妇疗效比较 治疗后2周，联合组未见无效病例，硝苯地平组有6例无效病例，且联合组的显效率、总有效率均高于硝苯地平组(χ2=16.968，P<0.001；χ2=6.250，P=0.012)。见表3。硝苯地平组6例无效患者于治疗第3周开始口服硝苯地平15～20 mg/次，3次/d，其中3例的剂量达60 mg/d。治疗4周后，联合组显效率100.0%；硝苯地平组中，显效40例(53.3%)，有效34例(45.3%)，其中1例血压曾降至82/60 mmHg，经停药后血压回升，未做特殊处理;联合组无心脏期前收缩患者，硝苯地平组房性早搏、室性早搏各2例；联合组的显效率仍高于硝苯地平组(χ2=5.652，P<0.001)。

表3 治疗后2周两组孕妇疗效对比[n(%)]

2.4 两组母婴结局比较 联合组均在预产期当日或预产期后2 d，均行子宫下段剖宫顺利分娩，胎盘自然娩出，手术顺利。硝苯地平组合并子痫前期、胎盘早剥各2例，均及时终止妊娠，7例孕37～38周孕妇行剖宫产;其余孕妇均经剖宫产分娩，且均未超过预产期。两组无死胎及新生儿死亡，亦未见新生儿低血糖发生及胎儿畸形的病例。出院后定期内科复诊，所有患者均(包括母乳喂养者)仍坚持服药；随访1年，患者血压维持正常，母婴均无不适。联合组新生儿出生胎龄、体重、出生后1 min Apgar评分均高于硝苯地平组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组母婴结局比较

2.5 药物不良反应发生情况 联合组中，3例治疗1周后出现乏力;1例出现头晕、皮疹，但症状较轻，自行消失;1例出现短暂眩晕，未见直立性低血压等。治疗前后两组患者的肝肾功能、血脂血糖、电解质均无明显变化，治疗4周心脏B超示心功能正常。硝苯地平组中，1例出现低血压，经停药后恢复正常，未做特殊处理；6例尿量增多，12例头痛、头晕伴面部潮红、精神不振，均未影响正常治疗。联合组的药物不良反应发生率为6.7%(5/75)，低于硝苯地平组的25.3%(19/75)(χ2=9.722，P=0.002)。

3 讨 论

EH孕妇最常面临的危险是并发子痫前期，其对母婴威胁较大。与普通人群的高血压不同，由于EH孕妇病理生理机制的特殊性以及相关循证医学证据的匮乏，目前缺乏完善的治疗策略[4]。降压药物的应用仍是血压控制达到管理范围的基础和必要条件[7]，但关于何时开始降压可以获益，以及能够改善母婴预后的目标血压值是多少，国内外存在较大争议[8]。在国内，对于孕妇EH，在接受非药物治疗措施后血压>150/100 mmHg时，可给予降压药物治疗，且宜采用血压控制管理范围作为其血压控制目标值[9]。

拉贝洛尔是水杨酸氨衍生物，口服起效快(2 h达峰浓度)，半衰期为3.5～4.5 h，对α1、β肾上腺素能受体有竞争性拮抗作用，且无内在拟交感活性，而具有膜稳定作用。本研究采用小剂量拉贝洛尔联合硝苯地平治疗EH孕妇，结果显示，在治疗后2、4周，两组患者的各项血压值均较治疗前降低，且联合组的血压值均低于硝苯地平组(均P<0.05)；同时，联合组治疗后2、4周的显效率均高于硝苯地平组(均P<0.05)，第4周的显效率达100%。这提示，相较于单纯应用硝苯地平治疗，小剂量拉贝洛尔联合硝苯地平对EH孕妇的降压效果更好，可较快达到血压控制管理范围。拉贝洛尔可阻滞心脏β受体，使心排出量减少，机体产生适应性反应，外周血管阻力下降；同时其能阻滞血管α1 肾上腺素受体，可较快降压，并能够对抗因血管β肾上腺素受体能阻滞引起的外周阻力增加；其还能够阻滞突触前膜β受体，抑制、减少去甲肾上腺素、肾素释放，降低血浆肾素及血管紧张素Ⅱ活性，并可阻断中枢神经内β受体，抑制交感神经中枢兴奋性[10]，减少交感神经纤维传导作用；此外，其可阻断血管紧张素Ⅱ介导的细胞增殖以及血管紧张素Ⅰ受体刺激增加所导致的细胞凋亡，而减轻高血压对血管内皮的损伤，增加心钠素和前列环素舒血管作用。因此，小剂量拉贝洛尔联合硝苯地平的降压效果更好、更快。

心率是人体四大指标之一，近年有学者发现，即使在正常范围内的心率加快，也会增加心血管病的发病率和死亡率[11]，故EH孕妇心率增加亦对降压不利，但何范围为最佳目标心率值得探讨。本研究中，治疗后硝苯地平组患者心率较治疗前升高，而联合组患者的心率低于治疗前水平及硝苯地平组(P<0.05)，且联合组患者期前收缩现象均消失。这表明小剂量拉贝洛尔联合硝苯地平在有效控制EH孕妇血压的同时，可适当降低心率，并有一定抗心律失常作用。硝苯地平为短效钙通道阻滞剂，血管平滑肌舒张作用突出，血管选择性强，降压同时可致反射性交感神经兴奋，其潜在促尿钠排泄作用可能刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，诱发负性钠平衡，从而出现头痛、面部潮红、心动过速、水钠潴留性水肿等不良反应。而拉贝洛尔不影响心脏电生理，可增加心排出量，且高钠摄入不影响降压效果，并可抑制血管平滑肌增生、明显舒张子宫平滑肌。可见，两药因机制不同，联用后作用互补，并可抵消心动过速等不良反应，故联合应用时疗效更佳。此外，拉贝洛尔抑制期前收缩的作用可能与其具有β受体阻滞、无内在拟交感活性、膜稳定的作用有关。

此外，联合组未发生子痫前期、胎盘早剥等不良妊娠结局，新生儿出生胎龄、体重、出生后1 min Apgar评分均高于硝苯地平组(P<0.05)，表明小剂量拉贝洛尔联合硝苯地平不影响子宫胎盘血流量，在一定程度上能防止子痫前期的发生，可获得更好的母婴结局。此外，联合组患者的糖脂代谢及心功能并未受到明显影响，无低血压等严重不良反应发生，安全性、耐受性均好。而硝苯地平片到达胃内经胃肠道吸收快而完全，起效快(20 min后出现降压作用)、作用时间长(6～8 h)，半衰期为4～11 h，需每日多次用药，且血压波动大，使得给药剂量不易控制，较易致低血压发生[12]。本研究中硝苯地平组有1例患者出现低血压而停药，应引起重视。

综上所述，与单纯应用硝苯地平比较，小剂量拉贝洛尔联合硝苯地平可提高EH孕妇1级的降压疗效，减少不良反应，更好地改善母婴结局。该给药方案符合当前合理、优化联合治疗高血压的理念[13]。然而，本研究存在一定的局限性：样本偏少，且排除了糖尿病等病例，故降压获益仅限于EH孕妇，所得结论尚难推广。大规模、设计严谨的临床试验，以个体化原则为基础，可进一步探讨孕妇EH及其控压策略与母婴结局的关系、拉贝洛尔联合硝苯地平治疗孕妇EH最佳用药时机、最佳组分剂量、最佳降压后(设下限)的血压控制管理范围。今后可借鉴最新美国高血压指南的理念，对孕妇在拟孕阶段即开展血压精细化管理，并以防止子痫前期发生和力争最佳母胎预后为目标，对每位EH孕妇“量身”定制最佳的、个体化的精准控压策略。