盲法临床试验结束后受试者揭盲告知现状、问题及对策研究*

武晓静 邓 蕊

盲法是指在临床医学研究过程中，为了避免受试者和研究相关人员的主观因素影响所采取的一种科学的研究方法。临床试验中受试者的知情同意是绝对必要的，从知情同意的原则要求来看，试验前需要取得受试者的知情同意，试验期间如有可能影响受试者继续参加试验意愿的相关试验方案和试验过程的修改也需要再次获得知情同意，试验结束后，受试者仍然有权利获知自己在试验期间的分组及用药情况。我国目前关于知情同意的研究和落实主要集中在试验前及试验中，对于试验结束后受试者知情权的研究较少。

为了更深入地了解试验结束后受试者分组用药告知的情况，本研究共访谈了7名Ⅱ期、Ⅲ期受试者(因各种原因取样不便，7人均为笔者的熟人，均已完成试验半年以上)；39名Ⅱ期、Ⅲ期临床试验研究者和2名临床协调员(clinical research coordinator，CRC)，将访谈笔记转为逐字稿进行整理，采用质性研究分析软件NVivo Plus对访谈笔记进行编码分析。访谈对象采用三级编号方法进行区分，第一级用来区分受试者(P)、研究者(R)和CRC(C)；第二级用来区分男(M)、女(W)；第三级是访谈者编号，从01按顺序编号，如第一个访谈对象是一名女性受试者，则其编号为P-W-01。

1 受试者分组情况告知现状及原因分析

盲法是药物随机临床试验采取的一种科学的研究方法，在盲法试验结束后，需要知道受试者具体的分组以及用药情况，进行试验药和对照药的安全性疗效比较，这一过程叫作揭盲。一般进行两次揭盲，第二次揭盲后，试验数据及最终报告随即完成，研究者和受试者就应该获悉盲底和自己的分组情况。但是从受试者一方来看，多数情况下，受试者在服用完所有试验药物、做完临床试验所要求的全部检查项目、完成各阶段随访、没有什么不良反应后，这个临床试验就算是结束了，很多受试者本人不会再去主动询问自己的分组及用药情况；从研究者一方来说，试验结束后可以得到申办方关于受试者分组和用药情况的揭盲反馈，但是研究者不会主动告知受试者其分组和用药情况。

以上状况从访谈中可以清晰地反映出来。第一，受试者有了解分组情况的愿望。7名受试者中有5名在随访过程中向护士询问过自己服用的试验药物是什么，得到的回复均为“不知道”，为了保证盲法试验的客观性和科学性，在试验过程中医护人员确实也不知道具体的用药情况，但是医护人员并没有说明会在何时以什么形式告知。7名受试者表示他们至今也不知道参加试验服用的药物是什么。第二，当问及“试验结束后，研究者是否应该告知受试者分组和用药情况”，39名研究者中有23名在访谈之初表示“基本上没有想过这个问题”，但是在后续讨论性访谈中表示“这还确实是个问题，从道理上讲是应该告知受试者在试验中的用药情况”。第三，当问及“试验结束后，您是否主动联系受试者去告知其分组和用药情况”，39名研究者和2名CRC均表示没有主动告知，原因包括“受试者没有来问过”，“当初并没有说过要告知这个情况”，“试验都结束了，就没有必要再多此一举了”，“让受试者知道了他服用的是安慰剂恐怕不太好，还得解释”，“多一事不如少一事”，“太麻烦了，没有必要”，“人家受试者都忘了”，等等。第四，当问及“有没有受试者在试验结束后回来问您分组和用药情况”，39名研究者和1名CRC均表示从来没有受试者在试验结束后回头来问这个问题。另外1名CRC说只有一个受试者有这方面的询问(此受试者是7位访谈受试者之一，她参加临床试验已经一年多，偶尔想起来也很想了解自己的用药情况，但由于各种原因并没有去咨询研究者，在访谈结束后得到鼓励和勇气，通过微信联系了试验的CRC，CRC很爽快地答应去跟临床监察员(clinical research associate，CRA)获取相关信息，并于3个小时后告知)。由此可知，目前我国盲法药物临床试验在试验结束后研究相关人员不会主动告知受试者分组和用药情况。究其原因，主要有以下几个方面。

1.1 相关政策法规不健全

国际人用药品注册技术要求国际协调会议制定的《药物临床试验质量管理规范》(Guideline for Good Clinical Practice of the International Conference on Harmonisation，ICH-GCP)(1996年)中没有关于盲法试验结束后告知受试者分组情况的具体规定。

《赫尔辛基宣言》(2013年)中规定试验方案中应该说明试验结束后的安排(第22条)，也表明了受试者有权得知试验的研究结果(第26条、34条)，但没有具体规定试验结束后应该告知受试者在试验中的分组情况和用药情况。

美国食品和药物监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)出台的《药物和生物制品随机对照肿瘤临床试验中安慰剂和盲法行业指南》(2019年)中规范了安慰剂和盲法的使用。该指南建议双向揭盲，即在试验结束后对患者和研究者都要揭盲，如果申办方要求研究的任何时候都要保持盲态，应在知情同意书中向受试者明确告知[1]。但该指南中并未作更具体的告知规定。

我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)中也未提及试验结束后受试者用药情况的告知义务。我国《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice,GCP)(2020年)规定了Ⅱ期、Ⅲ期药物临床试验结束后，应将相关医疗记录载入门诊或者住院病历系统(第25条)；揭盲后申办者应该将受试者的试验用药品情况书面告知研究者(第36条)。但没有提出明确要求告知受试者。

1.2 研究者不主动告知

第一，政策法规对研究者告知无具体要求。但相关的政策法规对受试者起着主要保护作用，对申办者、研究者起着监督管理作用，对试验过程起着规范作用。如上所述，目前的法规政策有的要求太笼统，没有具体的告知要求，如告知主体、告知方式、告知的具体信息等；有的甚至没有提到应该主动告知。药物临床试验研究方案的设计以及知情同意书的设计必须严格遵守政策法规，而这些法规中没有具体的告知要求，所以研究者就没有来源于法规的约束而主动告知受试者。

笔者：在您主持的药物试验结束后，您有没有告知受试者在试验中的分组情况？

R-M-23：这个还真没有，新的GCP要求在揭盲后告知我们研究者，没要求要告知受试者。其实研究者应该再告知受试者，我也觉得应该在后一个环节做到这个，但是确实要做到这一点有很大的难度，再去联系受试者可能需要再次解释，会大大增加我们的工作量，而且有时候可能受试者对对照药物或安慰剂太敏感，会引起不必要的麻烦。

第二，研究方案对研究者告知无具体规定。临床试验方案是精确描述如何实施临床试验的重要依据，是指导参与临床试验所有研究者行动准则的重要文件[2]。所有参与试验的人员都必须严格按照临床试验方案设计的每一个步骤完成试验。一份科学、严谨的试验方案包括：试验背景、试验目的、试验设计、试验方法(包括统计学考虑)、试验组织、执行和完成条件、不良事件的监察、试验进度及总结要求、伦理及注册等内容[3]，但在目前的试验方案中没有“揭盲后告知受试者分组情况”这一步骤。所以一般研究者在试验结束后不会主动告知受试者。

第三，研究者认为告知是多余的。一项临床试验完全结束往往是在受试者停药、停检查、停随访后一两年，很多受试者可能已经忘记，再去提及是多此一举，甚至会打扰受试者安宁的生活。

笔者：试验结束后有没有受试者向您询问过他们在试验中吃的什么药？

R-W-03：试验结束后倒是没有问的，我遇到几个都是随访抽血的时候问的，那时候我确实也不知道具体吃的什么药，就算知道，也是不能告知的。

笔者：试验结束后申办方跟您反馈了受试者分组情况后，您有去告知他们吗？

R-W-03：他们不问我也就不会主动去说。

第四，告知行为增加了研究者的工作量。揭盲后再去打电话或发邮件告知，是一件比较麻烦的事情。试验结束后可能已经距受试者参加试验一两年甚至更长时间了，有些受试者可能已经忘记当时试验的具体情形了，这样研究者就要费很多口舌去帮助回忆、解释答疑，无疑增加了研究者的工作量。

笔者：试验结束后有没有受试者问过您他在试验中的分组情况？

C-W-01：最近有一个问过。

笔者：那您的这个告知程序是什么样的？

C-W-01：其实我这边的数据不是很详细，只知道每种剂量或者每种药物有多少个人，不知道具体每个受试者的用药情况，研究者那里是有这些具体数据的，受试者问到我的话，我需要再向申办方这边要。

笔者：所以这个过程还是比较麻烦的？

C-W-01：对，问到我这边的话这个程序比较麻烦，因为我不知道具体的信息，还得一层一层问。

第五，告知分组结果可能引发受试者质疑或不满，甚至引发矛盾纠纷。若试验药有明显优势或好处，当得知自己被分到安慰剂组或阳性药对照组时，受试者可能对分组情况和分组标准产生质疑，会认为分组不公平而心生抱怨、认为此分组给自己的疾病带来了不良影响、延误了治疗，“早知道吃了几个月的安慰剂我就不参加了”；若试验药有明显劣势或许多未知风险时，当得知自己被分到试验组时，会心生恐惧和抱怨，“要知道自己这么长时间吃一种新药，我才不想冒这个险”。受试者在知道分组结果后，似乎完全忘记了自己当初为什么会签署知情同意书，或者似乎根本不知道有分组这样一个试验设计，过度地把关注点放在“分组结果”与“试验结束后自己的感觉或身体状况”之间的关联上，甚至展开联想，把试验后出现的一些身体不适与分组关联在一起，可能会引起受试者与研究者之间的矛盾纠纷。

1.3 受试者不主动询问

第一，不主动询问是因为在临床试验中受试者具有认知脆弱性[4]。在药物临床试验中，研究者和受试者之间存在严重的信息不对称，药物临床试验是一项专业性极高，试验过程极复杂且严谨的科研型事业，而临床研究招募的大多数受试者没有接受过系统的医学相关专业的训练，对专业知识的陌生导致受试者充分理解临床试验是非常困难的，进而导致受试者在对“盲法试验结束后分组情况应被告知”这一信息存在认知方面的脆弱性。这种认知上的脆弱性有两种不同程度：一是没有意识到还有“分组情况要告知”这个环节；二是意识到有这个环节，但是知情同意书和研究者都没有提到这个问题，自己也不能主动提。

笔者：你是否知道药物试验里有“分组”这个情况？

P-W-03：我以前参加过晕船药试验，因为我晕船，第2次去的时候就是随机分组那种，就是试验药和安慰剂的药，然后分成两组，然后就是吃，然后结果后来我才发现，我吃的是安慰剂。

笔者：你怎么知道的？

P-W-03：因为一点都不管用啊。

笔者：研究者后来跟你说你吃的什么药了吗？

P-W-03：没说啊。

笔者：你也没有去问吗？

P-W-03：没有，我去参加这个试验也没想着能治好，所以也没想到要去问这个。

第二，不主动询问是因为在临床试验中受试者具有医疗脆弱性[4]。主要是一些患有严重疾病的患者，在当前的医疗情况或者自身经济条件下得不到更好的治疗而呈现出一种医疗上的脆弱性。这些患者就可能把参加药物临床试验当成是一种“死马当活马医”的无奈之举，他们其中一部分人认为“我得的这种病不能根治，只能缓解”，对试验效果不抱太大期望，认为如果服用的是试验药可能会缓解一些症状，即便服用的是常用药，那与不参加试验效果也差不多。即使他们想知道自己吃的是什么药，在一两年后揭盲时，这些患有严重疾病的受试者可能已经失去主动询问的能力了。还有一部分人根本不想知道自己服用的是什么药，担心影响自己的心情和精神状态，加速疾病的恶化。

P-M-02：亲戚朋友都躲着，怕我跟他们借钱，就算借钱他们也不会借，知道你活不长了，也还不起，医生也知道我的情况，正好医院有一个治我这个病的药的试验，我就参加了，反正我这个病平时也没有什么好办法，如果我吃到的是试验药那当然很好，我说不定还有救。要是吃的常用药，也没吃什么亏。

笔者：你是否知道药物试验里有“分组”这个情况？

P-M-05：我知道啊。

笔者：那你知道你参加试验时吃的是什么药吗？

P-M-05：我不太想知道。

笔者：有人告诉过你吗？

P-M-05：没有，我也不想知道，我觉得我现在身体还行，我只要保证心情好，我的身体就感觉挺好的，我不想知道我吃的啥药，我怕到时候知道了影响我的心情。

第三，不主动询问是因为在临床试验中受试者具有机构脆弱性[4]。当一个公认的权威开口时，很多人并不会去思考，而是选择服从，人们服从权威有两个原因：规范性影响和信息性影响。前者是指人们希望别人喜欢自己，后者是指人们希望自己的主张是对的[5]。医院和医生具有权威性，所以大部分患者对于医生要求自己做的任何事情都会去做，希望因自己的顺从而得到特别的照顾，或者至少不会让医生反感自己。所以当医生建议他们参加临床试验时，他们一般都会同意，对于医生没有提到的事情，也不会多问。受试者在做完最后一次随访、领取到试验发放的补助金后，往往被告知“您参加的这个试验就到此结束了”，此时受试者的心态是这样的：我做了我承诺的事情(同意参加临床试验)，享有了免费的药物、免费的各项身体检查，医生护士也对我很好，我再三番五次地去问我的分组情况显得我对医生不信任，会引起医生的反感，影响后续的治疗。

P-W-01：我参加的这次临床试验是我经常看病的医生推荐的，是在一次胃镜检查后医生告诉我现在有一个治胃病的药物的试验，问我要不要参加。我当时也不好意思拒绝，就参加了，参加了就需要隔一段时间去一次，有一次抽血的时候我问过一个小护士，我用的是什么药，小护士说她也不知道，我也挺想知道我用的是什么药，但我也不好意思问医生，怕人家觉得我不信任他。

2 不告知受试者分组情况的伦理问题

2.1 不告知损害了受试者的知情权

知情同意权是受试者权利的核心[6]，受试者的知情权是绝对的，盲法试验结束后不告诉受试者分组情况是对受试者知情权的侵犯。尊重受试者的知情权意味着要对所收集到的受试者的所有信息进行保密，同时还应告知受试者研究的结果以及其在试验中的治疗措施[7]。受试者在二次揭盲后仍有知情同意权，而且受试者在试验后是想要得知他们的治疗分配的[8]，不告知是对受试者的不尊重。试验结束后告知受试者分组情况是对受试者参加试验给临床工作作出贡献的一种尊重。

P-W-06：每次想起这个事情就觉得没有完，我参加了一个临床试验，到最后我也不知道那段时间我吃的什么药。试验结束后，其实效果挺好的，我的病应该是好了，到现在也没有再犯过，但我还是希望知道是什么药治了我这个病，我也会感谢这个药，有机会也会推荐给家人朋友用这个药。

2.2 不告知损害了受试者将来的医疗权

临床试验在揭盲后不告知受试者分组及用药情况，可能会损害受试者将来的医疗权。受试者在试验结束后可能会进行后续治疗，他无法准确告知医生自己之前的用药情况，会导致后续接诊医生不知道患者是否参加过临床试验，也不知道患者在参加试验时服用的是试验药物、阳性对照药物还是安慰剂。对于曾被分到试验组的受试者来说，医生不知道患者此前的具体用药、疗程、疗效等基本情况，以及是否出现过不良事件或严重不良事件，导致无法判断是否可以继续使用试验药物或与试验药同类型的其他药物；而对于曾被分到对照组的受试者来说，他们在试验中可能服用的是常用药或安慰剂，治疗效果不佳，而试验药物最终经过临床试验证明疗效良好已经上市，“不告知”使得受试者在后续治疗时无法告知接诊医生自己在参加试验时的用药情况，导致医生无法及时推荐患者服用新药物，进而耽误患者病情。

笔者：您认为在试验结束后应不应该告知受试者在试验中的分组用药情况？

R-M-07：我觉得应该告知，要不受试者对他的这个……，比如说一年半年内的这种治疗不了解的话，人家对后续的治疗就不能有一个更好的规划。

2.3 不告知损害了临床试验的完整性、透明度和信誉度

不告知使得临床试验在受试者一方缺乏了完整性。一个完整的临床试验主要包括8个环节，见图1，其中，环节3、4、5在试验程序和内容上都与受试者有关，其余几个环节在试验程序上与受试者没有直接关系，但试验内容仍与受试者有关，所有得出的科学结论都与受试者的参与息息相关，因此，受试者有权得知试验结果以及在试验过程中的分组和用药情况。但目前我国大部分临床试验都缺少了“向受试者反馈结论、表达感谢”这个环节(这一环节应设置在环节7与8之间)。这使得临床试验在受试者一方缺乏了完整性。

图1 盲法药物临床试验基本环节示意图

不告知使得临床试验在受试者一方缺乏透明度。受试者在做完最后一次随访、领取到试验发放的补助金后，往往被告知“您参加的这个试验就到此结束了”，但是试验的最终情况到底怎么样，试验药的有效性、安全性、不良反应是什么情况，试验药和对照药或安慰剂相比，到底哪个更有优势，受试者都不了解。尤其是对于参加Ⅱ期、Ⅲ期试验的患者来说，试验用药情况与其自身的疾病治疗密切相关。

不告知使得临床试验在受试者一方缺乏信誉度。近年来我国药物临床试验越来越成熟，但对于普通大众而言，了解临床试验的人并不多。一些受试者甚至认为“药物临床试验是一个医院内部消化的事情，一般人接触不到”，所以参加过临床试验的受试者在药物临床试验的普及方面扮演着非常重要的角色，试验结束后分组情况的不告知会使受试者怀疑临床试验的权威性以及安全性，这将影响临床试验的信誉度，不利于临床试验的发展。

笔者：你是怎么知道的这次试验？

P-M-07：我的一个亲戚是这个医院的医生他告诉我的，要不咱们一般人也不知道这个，还有这种可以免费看病的机会，我以前都没听说过。

3 告知受试者分组情况的对策

3.1 完善相关政策法规条款

政策法规文件具有规范临床试验过程、保证临床试验质量和保障受试者权益的重要作用，是药物临床试验实施过程的重要指南。但目前不仅是我国的GCP，包括ICH-GCP都没有关注盲法试验揭盲后受试者用药情况告知的问题。申办方和研究者都是受法规政策约束监督的，如果法规政策明确规定了揭盲后受试者用药情况的告知主体、告知方式以及告知内容，那么申办方和研究者就有法可依，也会做到有法必依。所以，在政策法规中应明确规定：盲法试验揭盲后，申办者应尽快把受试者试验用药情况告知研究者，随后研究者需及时告知受试者，并且应发一封邮件(微信)向受试者再次致谢，同时，研究者还应及时把相关情况记录在受试者病历中。

3.2 完善知情同意书相关条款

知情同意书是对受试者知情同意过程的固化，是保护受试者知情同意权的体现[9]。受试者的知情权贯穿试验的始终，所以知情同意书不仅要保证受试者在参加试验前充分了解试验设计并且自愿参加试验，尤其是采用安慰剂对照或空白对照这样的对照组设计时，应在知情同意书中明确告知受试者这样设计的理由及可能带来的风险，还要保证受试者在试验结束后能够有机会了解自己的用药情况，尊重其在试验中的贡献。所以，应该在知情同意书中明确写明：为了您的用药安全，我们将在试验结束后通过发邮件(微信)的方式告知您在试验中的用药情况。发邮件(微信)是一种方便快捷、直观准确而又不打扰受试者生活的信息传达方式。邮件(微信)的主要内容应该包括：感谢受试者为药物临床试验作出的贡献，并告知其试验得出的科学结论以及分组用药情况。

3.3 完善试验方案的设计

一份科学、严谨的临床试验方案是临床试验能够成功完成的关键[3]。目前的研究方案更多考虑的是试验的研究内容和统计设计，在统计分析结束后，申办者更加重视写研究报告和申报药品，关注的重点是数据结果，很少有申办者从临床角度考虑受试者的诊治需要以及用药安全，将盲底告知研究者和受试者[10]，在研究进度的设计中缺失了“向受试者反馈试验结果”这一环节。所以，合理的方案设计应增加一条：为了保证用药安全，将在二次揭盲后通过发邮件(微信)的方式告知研究者和受试者试验得出的科学结论及分组用药情况。

除了以上的对策措施，告知分组用药情况保障受试者权益还需要各方的协同努力，所有试验参与人员，包括申办者、伦理委员会成员、研究者和受试者等群体都应重视这个问题，伦理委员会在审查试验方案时应该关注其中是否有“结束后告知受试者分组情况”这一环节；申办者应该在数据统计分析结束后将盲底告知研究者；研究者在得知盲底后应该及时告知受试者在试验期间的用药情况，并将其记录在患者的病历中，以防患者记不住或记不准确，也方便后续接诊医生了解患者以往的用药情况；最后，受试者群体也应该对此高度重视，认识到“获知自己的分组用药情况”是自己的权利，在试验结束后要主动向研究者询问相关情况，以保证自己的各项权益。