局部进展期非小细胞肺癌的新辅助治疗和手术策略进展

罗继壮 王奕洋 方文涛

目前，肺癌是全世界发病率较高的恶性肿瘤之一，严重影响人类健康[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见的病理学类型，其治疗方式与肿瘤病理分期、组织学亚型、分子病理分型等密切相关。对于可切除的局部进展期NSCLC，新辅助治疗联合手术治疗可使患者获得更好的远期疗效[2-6]。以下对局部进展期NSCLC新辅助治疗进展和后续手术的安全性、可行性进行综述，以阐明新辅助治疗对外科手术策略的影响。

1 新辅助化学治疗(简称化疗)和放射治疗联合化学治疗(简称放化疗)

1.1 安全性和手术方式选择 化疗或放化疗是局部进展期NSCLC患者的标准诱导治疗方式。由于新辅助治疗可能引起肺组织发生炎症水肿、纤维化、放射性肺炎等病变，增加了手术难度。因此，对早期肺癌患者行微创手术是否安全、可行，是一个亟待解决的问题。Huang等[7]的研究纳入了43例新辅助治疗后接受电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery, VATS)的局部进展期NSCLC患者，通过比较围术期指标，认为新辅助治疗后的局部进展期NSCLC患者行VATS安全、可行。Kamel等[8]的研究纳入了285例经过新辅助化疗后行肺叶切除术的NSCLC患者，按VATS与开放性手术进行1∶2的倾向性匹配分析；结果显示，行VATS者的手术时间、术中和术后并发症发生率、30 d病死率与行开放性手术者相似，术中失血量少于行开放性手术者，术后拔除气管导管时间和术后住院时间短于行开放性手术者。Petersen等[9]的研究分析了97例接受新辅助化疗或放化疗后行VATS或开放性手术的局部进展期NSCLC患者的围术期指标，结果显示，VATS组患者术后住院时间和术后拔除气管导管时间显著短于开放性手术组，两组间30 d病死率、术中失血量和术后肺炎、呼吸衰竭发生率的差异均无统计学意义。Ismail等[10]的研究纳入了29例行新辅助化疗后的NSCLC患者，均行单孔VATS，取得较好的疗效。由此可见，对于接受新辅助化疗或者放化疗的NSCLC患者，VATS是一种安全、可行的手术方式，如术中出现肺门解剖困难、大出血等情况，应及时中转行开放性手术。

1.2 远期预后 新辅助化疗后不同手术方式对患者远期预后的影响是手术决策的重要影响因素。Yang等[11]回顾性分析了1996—2012年在美国杜克大学医学中心接受术前辅助化疗和放化疗的272例患者的临床资料，根据手术方式将患者分为开放性手术组和VATS组；结果显示，VATS组患者总体生存率有高于开放性手术组的趋势，但差异无统计学意义。Matsuoka等[12]的研究纳入了110例接受新辅助化疗或放化疗后的NSCLC患者，VATS组术后3和5年的总体生存率有高于开放性手术组的趋势，但两组间的差异均无统计学意义；新辅助治疗后VATS组病理学检查纵隔淋巴结呈阳性的患者总体生存率高于开放性手术组句类患者。上述结果表明，对于接受新辅助化疗和放化疗的NSCLC患者，VATS可能达到与开放性手术同样的远期效果，但仍需大样本随机对照研究进一步证实。

2 新辅助靶向治疗

在靶向治疗时代，对于可手术切除的驱动基因突变型局部进展期NSCLC，应重点阐明新辅助靶向治疗在围术期安全性和远期预后方面所占的优势。在围术期安全性方面，CTONG1103是第1项针对表皮生长因子受体(epidermal-growth factor receptor，EGFR)敏感突变阳性的ⅢA期N2组(ⅢA-N2)淋巴结阳性NSCLC患者的研究，是以对比新辅助酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)厄洛替尼与传统铂类化疗药疗效为目的的Ⅱ期临床试验[4]，共纳入72例ⅢA-N2NSCLC患者，TKI组的给药方案为厄洛替尼150 mg/d术前连续给药42 d，术后再予厄洛替尼维持1年；化疗组的给药方案为术前、术后给予顺铂联合吉西他滨，均给药2周期。结果显示，TKI组未发生3或4级治疗相关不良反应，化疗组不良反应发生率为29.4%；TKI组客观缓解率[objective response rate (ORR)，54.1%]、R0切除率(73.0%)、淋巴结降期率(10.8%)、主要病理缓解率[major pathologic response (MPR)，9.7%]均有高于化疗组(分别为34.3%、63.0%、2.9%、0)的趋势，但差异均无统计学意义(P值均>0.05)；TKI组的中位无进展生存期[progression-free survival(PFS)，21.5个月]显著长于化疗组(11.4个月)，且新辅助TKI治疗可降低61%的术后复发风险。上海交通大学附属胸科医院完成的一项新辅助TKI对比新辅助化疗治疗可手术切除的ⅢA-N2NSCLC患者疗效的试验(ESTERN)结果显示，两组间微创手术完成率、手术时间、术中失血量、肿瘤切除范围、R0切除率、术后引流时间和围术期并发症发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，TKI较传统化疗药物可更显著地降低CEA水平；初步结果表明，与新辅助化疗相比，新辅助靶向治疗并不会增加手术难度。遗憾的是， CTONG1103和ESTERN研究均为Ⅱ期临床试验，纳入的病例数较少，今后应进一步扩大样本量，通过Ⅲ期随机对照研究获得高级别证据。

3 新辅助免疫治疗

随着免疫检查点抑制剂对晚期NSCLC患者的疗效逐渐明确，越来越多的临床试验探讨了新辅助免疫治疗在可手术切除的NSCLC患者中的应用价值。相关的临床试验：①程序性死亡受体-1(programmed death，PD-1)抑制剂单药方案，如纳武利尤单抗[5]、国产信迪利(Sintilimab)单抗[13]；②程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制剂单药方案，如LCMC3研究中使用的阿特珠单抗[14]；③细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTL-A4)抑制剂单药方案，如伊匹木单抗[15]；④免疫联合化疗方案，如NADIM试验中治疗组采用纳武利尤单抗联合卡铂或紫杉醇治疗[16]；⑤免疫检查点抑制剂双药方案，如NEOSTAR试验中治疗组采用纳武利尤单抗联合伊匹术单抗治疗[17]。以上多为Ⅰ、Ⅱ期临床试验，纳入的病例数较少，主要评价研究方案的安全性、可行性和患者的短期预后。目前公布的研究数据显示，新辅助免疫单药或双药联合治疗后严重毒副反应发生率低，手术安全、可行。

3.1 安全性和可行性 Checkmate159是第1个将免疫检查点抑制剂用于NSCLC新辅助治疗的临床研究[5]，该研究纳入21例Ⅰ至ⅢA期可手术切除的NSCLC患者，采用纳武利尤单抗3 mg/kg 间隔2周给药，共2周期，首次给药后4周为计划手术日，主要研究终点为手术的安全性和可行性。安全性的评价指标为最后1次给药后90 d内3或4级治疗相关不良反应发生率，如>25%的患者发生3或4级毒性反应的可能性>70%则认为该方案不安全；可行性的评价指标为最终手术日期距计划手术日期是否间隔<37 d，如>25%的患者手术推迟的可能性>90%则认为该方案不可行。结果显示，治疗相关的不良反应发生率为23%，仅1例患者发生3级以上不良反应，无1例患者手术推迟。其他单药治疗方案的临床试验中，阿特珠单抗、信迪利单抗治疗后3级以上治疗相关不良反应发生率分别为6%、10%[13-14]；免疫联合化疗方案的NADIM试验中，3级以上免疫治疗相关不良反应(irAE)发生率为11%[16]。常见的免疫不良反应有皮疹、输液反应、肝功能异常、免疫相关肺炎等。总体而言，新辅助免疫治疗引起的严重不良反应发生率低，因严重的毒性反应造成的终止治疗或手术延期少见，表明新辅助免疫治疗安全、可行。

3.2 新辅助免疫治疗的疗效评价 传统的诱导治疗的疗效评价采用实体瘤的疗效评价标准，即RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)标准，利用CT等影像学检查对比治疗前后可测量病灶的大小，具有操作快速、方便可行、重复性好的优点。然而，采用RECIST标准评估的疗效结果难以反映肿瘤病理学改变，病理学评价标准包括MPR、完全病理缓解率(complete pathologic response,CPR)和病理降期率[18]。MPR的定义为在肿瘤组织切片中活性肿瘤细胞占比<10%，CPR的定义为肿瘤组织切片中未见活性肿瘤细胞。在新辅助免疫治疗疗效评价方面，上述两种评价标准的差异较明显。NEOSTAR试验是一项对比纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗可切除NSCLC患者疗效的Ⅱ期临床试验，结果显示，总体MPR为25%[单药组(17%)显著低于双药组(33%)],总体CPR为18%[单药组(9%)显著低于双药组(29%)]。新辅助免疫联合化疗方案可获得较高的MPR和CPR，表明肿瘤细胞对免疫联合铂类双药化疗敏感[17]。MPR和CPR有望作为判断新辅助治疗患者远期预后的有效指标，但仍缺乏标准化和前瞻性的数据，需进一步观察肿瘤病理学改变与患者预后的关系。此外，PET-CT检查病灶标准摄取值的变化、液体活组织检查检测的循环肿瘤DNA、病理学检查的淋巴结降期等，也可作为新辅助治疗后疗效评价指标，需进一步研究其在判断预后方面的价值。

3.3 围术期风险 新辅助免疫治疗后的围术期管理是外科医师关注的问题。首先，术前需要把握合适的手术时间窗，新辅助免疫治疗后患者可因严重的不良反应，或因治疗无效导致疾病进展而失去手术指征。目前，大多数研究采用免疫治疗2周期，于治疗后2～6周内实施手术[5,13-17]。其次，新辅助免疫治疗后手术难度可能会增加，因肿瘤细胞坏死、淋巴细胞和巨噬细胞浸润、纤维组织修复等导致肺门难以解剖。这种组织学改变在肺门、纵隔淋巴结阳性患者中尤为明显，是导致手术难度增加的主要原因之一。在CheckMate159研究中，20例患者接受手术，其中肺叶切除15例、全肺切除2例、双肺叶切除1例、肺袖形切除1例和楔形切除1例；在13例行胸腔镜或机器人辅助微创手术的患者中，7例(54%)因叶裂或肺门和纵隔淋巴结与周围组织粘连严重难以解剖，以及全胸腔粘连而中转行开放性手术。所有患者中位手术时间为228 min，中位术中失血量为100 mL，术后中位住院天数为4 d，无手术相关死亡事件发生[5]。NEOSTAR研究[17]报道的R0切除率、术中失血量、术后平均住院时间与CheckMate159研究结果相似，但中位手术时间(147 min)显著短于CheckMate159研究[5]。第三，需密切关注新辅助免疫治疗后患者围术期病死率和并发症发生率。目前的研究结果显示，患者围术期主要并发症发生率与新辅助化疗后相仿。在CheckMate159研究中，患者围术期并发症发生率为50%，包括房性心律失常(30%)、肺炎(5%)、肺栓塞(5%)、心肌梗死(5%)、肺漏气(5%)等[5]；在NEOSTAR研究[17]中，免疫单药组和双药组共37例患者接受手术，术后发生持续肺漏气8例(21.6%)、心房颤动4例(10.8%)、肺炎2例(5.4%)、脓胸1例(2.7%)、因支气管胸膜瘘和糖皮质激素治疗肺炎的并发症死亡1例(2.7%)，其他并发症3例[18]。

3.4 远期预后 提高局部进展期NSCLC患者的手术完整切除率和改善远期预后是新辅助治疗的目标，但多数新辅助免疫治疗的生存数据尚未完善，已经公布的生存结果显示新辅助免疫治疗的远期疗效较好。在CheckMate159研究中，患者随访第18个月时PFS为73%，随访至34.6个月时尚未达到中位PFS[5]。NADIM研究结果显示，患者MPR和CPR高，随访至第18个月时的PFS和总生存率(overall-survival，OS)分别为81%和91%[16]。MPR的提高能否使患者PFS或OS获益仍待最终生存数据证实。

综上所述，随着NSCLC治疗手段的更新，靶向、免疫等新辅助治疗联合手术治疗应用于局部进展期NSCLC越来越受关注。靶向、免疫治疗在使更多患者获益的同时，也可能因肺组织水肿、纤维化等发生而增加手术难度，因此需要外科医师术前全面评估患者的手术风险，制订合适的手术策略。局部进展期NSCLC患者经新辅助治疗后行胸外科手术是安全、可行的。VATS有望达到与传统开放性手术相同的围术期效果和远期预后。对于靶向、免疫等新辅助治疗后疗效评估方式，最佳手术时间、手术方式选择，以及围术期管理仍需进一步探索。