淋巴瘤合并非急性冠状动脉综合征冠心病患者的长期预后分析：一项单中心回顾性研究

张海涛，王春玥，叶绍东，唐熠达

（中国医学科学院北京协和医学院阜外医院心内科，北京100037）

淋巴瘤是一种在造血或淋巴组织中主要累及淋巴结和（或）结外器官或组织，通常形成明显肿块的淋巴细胞恶性肿瘤，其病因、病理、治疗和生存预后与起源于上皮组织的胃癌、肝癌、肺癌等其他实体肿瘤均有较大差别。淋巴瘤并发冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的临床情况较为少见，如2004 年至2014 年期间，美国全国住院患者样本中接受经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗的冠心病患者有7 119 539例，其中有18 052例并发有霍奇金（Hodgkin′s lymphoma，HL）或非霍奇金（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）淋巴瘤，仅占所有PCI 治疗患者的0.25%［1］。另外，发生这些并发症的患者通常都被排除在冠心病和肿瘤领域各种临床研究之外，目前也少有对这一群体血运重建治疗和预后的指导性文件。本研究回顾性分析了2013 年1 月至2017 年8 月在我中心住院治疗的冠心病并发淋巴瘤患者的资料及随访情况，为这一人群临床治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

检索 2013 年 1 月至 2017 年 8 月中国医学科学院阜外医院住院患者数据库中出院诊断包括“冠心病”和“淋巴瘤”、“肉瘤”或“癌”的所有患者，整合多次住院患者。录入患者人口学信息和病历资料，并于2019 年7 月对所有患者进行电话随访。将所有患者进一步分为淋巴瘤组和非淋巴瘤组，比较两组间基线人口学特征（性别、年龄），心血管危险因素［原发性高血压（高血压）、糖尿病、外周血管疾病］，既往肿瘤病史（肿瘤类型、确诊年份、主要治疗、目前状态，如进展、缓解、带瘤生存），住院期间冠心病治疗（血运重建治疗、抗血小板药物），超声心动图［左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）］，血清脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）浓度，白细胞（white blood cell，WBC）计数，血红蛋白（hemoglobin，HGB）浓度，血小板（platelets，PLT）计数，随访临床终点［包括全因死亡，心血管死亡（心肌梗死和心力衰竭），肿瘤死亡（肿瘤进展、转移、复发、晚期耗竭）］，以及依据出血学术研究协会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定义的严重出血（颅内出血、因出血需要住院干预或需要输血）等事件发生情况的差异。

1.2 统计学分析

采用Windows 系统SPSS 19.0 软件对数据进行统计分析。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。正态分布的计量资料以（）表示，采用独立t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 恶性肿瘤并发冠心病患者构成

2013 年 1 月至 2017 年 8 月出院患者数据库检索出以冠心病并发淋巴瘤、肉瘤或癌为诊断的患者共计160 例次，其中发生急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的患者20 例次，非ACS 患者140 例次，对后者并发多次住院情况后为129 例，包括64 例淋巴瘤患者和65 例非淋巴瘤患者，经电话随访，淋巴瘤组失访5 例，非淋巴瘤组失访3 例，最终分别纳入59 例淋巴瘤并发非ACS冠心病患者和62 例非淋巴瘤并发非ACS 冠心病患者。淋巴瘤组59 例中，HL 12 例（20.3%），NHL 45 例（76.3%），2 例类型不详。非淋巴瘤组中胃原位癌比例最高，达18 例（29.0%），其他如直结肠癌（8 例）、子宫颈癌（8 例）、肝癌（7 例）、前列腺癌（7 例）、乳腺癌（5 例）、甲状腺癌（4 例）及肺癌、十二指肠癌、食道癌等，其中有3 例存在多发恶性肿瘤。

2.2 人口学及基线资料

以患者出院时为基线，121 例患者整体平均年龄63.6 岁，男性87 例，占71.9%。淋巴瘤组患者的年龄显著低于非淋巴瘤组，差异有统计学意义（P=0.003）。淋巴瘤组和非淋巴瘤组患者的心血管危险因素，如高血压、糖尿病、外周血管病的发生情况，以及既往有陈旧性心肌梗死的比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。淋巴瘤组患者先患冠心病率显著低于非淋巴瘤组，差异有统计学意义（P=0.044）。两组患者出院时实验室检查，包括超声心动图LVEDD、LVEF，血清BNP 浓度，WBC、PLT 计数，HGB 浓度等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者人口学及基线资料比较，详见表1。

2.3 两组患者住院期间治疗情况比较

住院期间，整体121 例患者有85 例（70.2%）接受血运重建治疗，包括PCI 治疗和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG），淋巴瘤组和非淋巴瘤组分别为44 例（74.6%）和41 例（66.1%），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者且均未发生住院或围术期严重并发症。出院时两组分别有53 例（89.8%）和54 例（87.1%）接受长期抗血小板或抗凝药物治疗。两组患者住院期间治疗情况比较，详见表1。

2.4 两组患者预后情况比较

至2019 年7 月，淋巴瘤组患者自肿瘤确诊后生存年数显著长于非淋巴瘤组患者，差异有统计学意义（P=0.035）。随访期间两组各有14 例死亡，淋巴瘤组因心血管死亡和肿瘤死亡各为7 例，非淋巴瘤组则分别为3 例和11 例，虽然淋巴瘤组心血管死亡患者趋于更多，但两组间比较差异无统计学意义（P=0.118）。随访期间淋巴瘤组患者严重出血事件的发生率显著低于非淋巴瘤组，差异有统计学意义（P=0.033）。两组患者预后情况比较，详见表1。

表1 两组患者基线、治疗及预后情况比较 ［±s，n（%）］

表1 两组患者基线、治疗及预后情况比较 ［±s，n（%）］

注：a肿瘤死亡和心血管死亡百分比是指占总死亡的百分比

项目n人口特征年龄男性高血压糖尿病外周血管病陈旧性心肌梗死冠心病先发基线检查与治疗LVEDD（mm）LVEF（%）BNP（pmol/L）WBC（×109/L）HGB（g/L）PLT（×109/L）血运重建（PCI治疗或CABG）应用抗血小板或抗凝药物预后癌症确诊后随访（年）出院后随访（个月）总死亡肿瘤死亡a心血管死亡a严重出血淋巴瘤组59 60.5±12.3 44（74.6）35（59.3）27（45.8）7（11.2）15（25.4）16（27.1）49.1±6.2 59.4±10.5 537.6±381.4 6.51±2.49 133.7±20.3 204.5±68.1 44（74.6）53（89.8）12.1±7.75 40.6±18.7 14（23.7）7（50.0）7（50.0）0（0）非淋巴瘤组62 66.6±9.7 43（69.4）42（67.7）26（41.9）13（21.0）13（21.0）27（43.5）47.8±5.5 61.4±7.6 491.2±369.6 6.16±1.59 132.8±21.2 195.4±53.6 41（66.1）54（87.1）9.24±7.06 39.7±18.0 14（22.6）11（78.6）3（21.4）5（8.1）P值0.003 0.332 0.220 0.405 0.135 0.357 0.044 0.219 0.229 0.767 0.252 0.814 0.424 0.207 0.427 0.035 0.773 0.526 0.118 0.033

3 讨 论

既往因恶性肿瘤患者预计生存期有限，通常被排除于冠心病各种临床研究之外，并且我国肿瘤治疗多集中于肿瘤专科或医院，肿瘤患者寻求心内科治疗随机性大，难以系统性收集跨专业的患者数据和资料，因而在国内少有淋巴瘤等恶性肿瘤并发冠心病患者预后的报道。随着医学进步，包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤患者整体预后有了显著改善，其生存人群不断扩大，并发心血管疾病的情况也将越来越多。如前所述，新近报道的美国PCI 治疗并发淋巴瘤患者占总PCI 治疗患者的0.25%。2013 年 1 月至 2017 年 8 月我中心同期完成PCI治疗约6.8万例，其中并发淋巴瘤患者占0.09%。但美国淋巴瘤发病率远高于中国，其标化发病率为 15.1/10 万，而中国则为 4.6/10 万［2］，约为美国的1/3，因此我们报道的这一比例同美国的数据具有相似性。

通过对比发现，恶性肿瘤并发冠心病患者的人口学特征和临床预后均与我国恶性肿瘤的流行病学特点，治疗现状相一致。如胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，有报道我国每年新发胃癌占世界新发胃癌接近一半［3］，且其整体预后生存要显著优于肺癌、肝癌等。本报道中非淋巴瘤组中胃癌患者比例接近30%，与其流行病学特点相符。另外，与非淋巴瘤组相比，淋巴瘤组患者的年龄显著年轻，同样符合我国淋巴瘤高发年龄在30 岁至60 岁这一特点［4］。值得注意的是，虽然淋巴瘤组患者更年轻，但其高血压、糖尿病、外周血管疾病，甚至既往陈旧心肌梗死的发生比例和年龄更高的非淋巴瘤组却没有差异。另一项比较中，淋巴瘤组先患肿瘤的比例显著高于非淋巴瘤组，而非淋巴瘤组先患冠心病患者更多。这些均提示淋巴瘤组患者的冠心病风险可能来自与淋巴瘤发生和治疗相关的因素。一方面目前已知的淋巴瘤病因，如慢性感染、炎症、免疫反应等也被认为是促进冠状动脉损伤的重要原因［5］；另一方面，淋巴瘤治疗中化疗、放疗的比例较非淋巴瘤更高，长期累积的心血管毒性也被认为是引发淋巴瘤生存患者心脏问题的关键因素［6］。最后，两组比较可见淋巴瘤组患者确诊肿瘤后的生存期显著长于非淋巴瘤组，这一结果也符合现阶段不同恶性肿瘤治疗后转归的自然病程［7-8］。

在实际临床情况中，最常面对的是恶性肿瘤和心血管疾病以及动脉粥样硬化的并发，使治疗过程复杂化。日本熊本大学Sueta 等［9］根据临床情况将肿瘤心脏病学的广泛领域分为4 类，即熊本（Kumamoto）分类：第一类指副肿瘤综合征，包括肿瘤压迫、心包填塞、癌栓栓塞等；第二类指在癌症治疗期间的心脏毒性，包括心肌炎、血管损伤、急性血栓形成、急性心肌梗死等；第三类指动脉粥样硬化疾病与癌症并发的情况；第四类则指良性肿瘤和心血管疾病的并发情况。这一分类对明确临床处置的方向与轻重缓急，促进癌症患者心血管疾病一、二级预防具有实际意义。本报道所涉及的情况即是第三类，非急性冠状动脉综合征的冠心病患者并发恶性肿瘤的情况。两组患者均为肿瘤确诊后长期生存者，肿瘤和冠心病均相对平稳。其基线的血常规WBC、HGB、PLT 水平均在标准参考范围，反映心脏功能的超声心动图示LVEDD和LVEF，以及血清BNP 浓度两组间比较也无显著差异。患者在住院期间均接受了积极的血运重建治疗以及规范的长期抗血小板治疗。同第一、二类相比，这些患者临床紧迫性要轻微，在日常工作中可按常规冠心病患者安排治疗。

比较两组出院后随访期间的总死亡、心血管死亡、肿瘤死亡等，虽然淋巴瘤组有更多心血管死亡，非淋巴瘤组有更多肿瘤死亡，但这一趋势尚未达到显著性差异。非淋巴瘤组严重出血的发生率显著高于淋巴瘤组，包括颅内出血和消化道出血。这可能是由于非淋巴瘤组患者年龄偏大，且其中消化道肿瘤患者占比较高所致。有报道分析了4百余万例PCI 治疗患者，消化道出血发生率为1.1%，而胃肠道并发恶性肿瘤是其独立危险因素［10］。

综上所述，恶性肿瘤并发非急性冠状动脉综合征冠心病仍是发病率较低的临床情况。在肿瘤治疗后的稳定生存期，对这些患者的血运重建治疗是安全的，规范的抗血小板治疗在绝大多数患者可以持续。淋巴瘤患者与非淋巴瘤患者相比，冠心病发病年龄更轻，且更多见于肿瘤发生以后，在确诊肿瘤后的生存期更长。这些差异符合不同恶性肿瘤发病和治疗现状，以及预后转归的自然病程，也提示淋巴瘤患者冠心病的发生、发展可能同肿瘤和肿瘤治疗有更多关联。