地尔硫缓释胶囊保护高血压肾病患者肾功能的临床效果

李红艳，徐月霞，张 琴，凌 凯

（苏州市第九人民医院肾内科，江苏苏州215200）

高血压肾病是一种慢性肾病，目前在国内的高血压患者中普遍存在。高血压肾病的早期阶段表现为微量蛋白尿，晚期为肾衰竭，危及患者的生命［1］。因此，严格维持正常血压对于减缓高血压患者的肾脏疾病进展非常有益［2］。最近，有报道称抗高血压药物非二氢吡啶钙通道阻滞剂，特别是地尔硫类药物具有肾保护作用，且不良反应很少［3］。Krairittichai 等［4］一项为期 2 年的研究结果显示，地尔硫能有效降低2 型糖尿病高血压伴持续性微量蛋白尿患者尿液中的蛋白质浓度，延缓肾功能下降。此外，地尔硫对肾功能的有益作用已经在接受心脏直视手术、腹腔镜手术、肾移植和需要液体复苏的创伤患者中得到证实［5-7］。因此，本研究的目的是观察地尔硫在保护高血压肾病患者肾功能中的疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2017 年 7 月至 2018 年 10 月间，本研究共纳入苏州市第九人民医院87 例年龄在38～65 岁的高血压肾病患者（53 例男性和34 例女性）作为研究对象。高血压最长和最短持续时间分别为35 年和6 年。入选标准：（1）患者年龄≥18 岁；（2）受试者处于稳定状态，至少3 个月未使用非二氢吡啶钙通道阻滞剂，并且他们的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞15 mL·min-1·1.73 m-2且eGFR在3个月内没有超过10%的变化；（3）患者的尿液每年至少2 次检测结果显示异常［尿蛋白/尿肌酐比值（urinary protein/creatinine ratio，UPCR）高于30 mg/g］。排除标准：（1）孕妇；（2）患有急性全身性疾病（如癌症、感染、慢性心力衰竭和恶性高血压）或精神健康问题；（3）发生干扰尿液分析的医疗或健康状况（如感染、发烧或月经）；（4）患有高血压以外其他引起肾病的疾病（如糖尿病、肾小球肾炎和梗阻性尿路病）。本研究经本院伦理委员会批准同意。所有参与者书面知情同意。

高血压肾病的诊断标准如下［8］：（1）原发性高血压；（2）蛋白尿前高血压持续5 年以上；（3）持续性蛋白尿（一般为轻度至中度），镜检发现成分不明显；（4）视网膜动脉硬化或视网膜动脉硬化改变；（5）排除各种原发性肾脏疾病和其他继发性肾脏疾病。以高血压左心室肥大史、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭、脑动脉硬化和（或）脑血管意外史、高尿酸血症、肾功能损害前肾小管功能障碍、进展缓慢等因素作为辅助诊断条件。

1.2 分组和治疗方法

患者在以下情况下终止试验：（1）按照研究方法接受3 个月的治疗和随访；（2）肾功能显著下降，即eGFR 下降 50%；（3）eGFR 低于 15 mL·min-1·1.73 m-2，表明他们已经发展成肾功能衰竭或需要肾替代治疗；（4）出现严重并发症，这些并发症是由试验药物引起的，或导致治疗中断。

1.3 考察指标

结果采用下列方式评估表示：（1）动态血压监测。使用动态血压记录分析系统Mobil-O-Graph NG（德国Mobil 公司）记录治疗前后24 h 动态血压。白天每 15 min 测量 1 次，晚上每 30 min 测量 1 次。评估的参数为平均24 h、白天和夜晚收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）。（2）测定血清肌酐浓度，并基于简化MDRD 公式计算eGFR 来估计肾功能：186×血清肌酐浓度－1.154×年龄－0.203×0.742（如果是女性）；（3）通过监测UPCR 的变化来评估高血压肾病的进展情况；（4）所有患者取空腹静脉血样，离心后分离血清，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测白细胞介素（interleukin，IL）-6 浓度。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0 软件处理和分析研究中的数据。计量资料以（）表示，采用配对t检验和重复测量方差分析。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的基线资料比较

表1 两组患者临床和实验室数据比较 ［±s，n（%）］

表1 两组患者临床和实验室数据比较 ［±s，n（%）］

特征n 男年龄（岁）高血压病程（年）身高（cm）体质量（kg）腰围（cm）体质量指数（kg/m2）血清肌酐（μmol/L）eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）UPCR（mg/g）慢性肾脏病分期2 期3 期4 期地尔硫 组39 22（56.41）59.21±8.73 13.17±9.65 159.91±8.87 68.64±17.22 95.13±12.35 23.69±5.16 152.93±34.53 48.15±16.47 2.13±0.44 9（23.08）27（69.23）3（7.69）对照组38 21（55.26）60.34±9.58 14.18±10.21 160.74±8.75 69.32±11.64 95.67±11.28 24.05±4.23 164.42±38.95 45.84±15.53 2.27±0.52 10（26.32）22（57.89）6（15.79）P 值0.920 0.495 0.482 0.947 0.805 0.766 0.724 0.375 0.318 0.386 0.853images/BZ_92_1162_911_1202_958.png

2.2 两组患者治疗前后动态血压比较

两组患者治疗3个月后的动态血压与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组间治疗前后的动态血压比较，差异也无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后动态血压比较 ［mmHg，±s］

表2 两组患者治疗前后动态血压比较 ［mmHg，±s］

指标n 24 h SBP 24 h DBP白天SBP白天DBP夜间SBP夜间DBP地尔硫 组治疗前39 147.25±19.47 86.64±12.06 150.84±21.63 88.29±12.75 131.94±16.88 78.42±11.25治疗后39 146.37±18.95 86.09±11.73 149.71±20.84 88.04±12.51 130.82±16.47 77.59±10.72对照组治疗前38 146.53±18.14 83.19±11.23 149.57±19.80 86.06±11.36 130.45±16.52 74.95±10.86治疗后38 147.03±19.29 83.24±11.28 150.16±20.06 86.29±11.80 131.27±16.79 75.86±11.07images/BZ_92_1162_911_1202_958.png

2.3 两组患者治疗前后实验室检查指标比较

与治疗前比较，对照组治疗3 个月后的eGFR显著降低（P=0.007），而UPCR 显著升高（P=0.035），地尔硫组在治疗3 个月后的血清IL-6 浓度显著降低（P=0.002），差异有统计学意义；与对照组比较，地尔硫组治疗3 个月后的血清IL-6 浓度、UPCR 显著降低（P=0.006、0.033），而eGFR 显著升高（P=0.006），差异有统计学意义，见表3。

3 讨 论

高血压肾病可能发生在患有高血压5～10 年的患者中，其临床表现为血管疾病、缺血性肾小球改变和急性肾小管间质损伤［9］。肾损害程度随着高血压持续时间的延长而增加。众所周知，维持正常的血压可以减缓高血压患者肾病的进展。以往的研究表明，抗高血压药物，尤其是血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），对延缓高血压患者的肾功能恶化和降低尿蛋白具有很高的益处［10］。然而，仍有部分高血压患者在经血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗后尿蛋白量无法恢复到正常水平，肾功能仍在逐渐降低［4］。因此，探寻保护高血压肾病患者肾功能的有效治疗药物和方案对于延缓患者病情恶化具有重要意义。地尔硫

表3 两组治疗前后实验室数据变化情况比较

为非二氢吡啶钙通道阻滞剂，在临床和基础实验上均显示出能改善内皮依赖性血管扩张，具有良好的降压作用［11-12］。近年来，已有研究证实地尔硫能降低尿蛋白浓度从而保护肾功能［4］。本研究在同等降低血压的前提下，发现地尔硫组患者治疗3 个月后的eGFR 较对照组显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），证实了地尔硫能有效保护高血压肾病患者的肾功能。

目前已证实，高血压患者中存在微量蛋白尿是高血压肾病和心血管疾病发展的重要危险因素［13］。长期以来，蛋白尿的程度仅作为肾脏受累严重程度的指标，并作为肾功能损害的替代指标。最近，有证据表明蛋白尿本身可能是肾毒性的，过滤后的蛋白可能参与导致肾小球的硬化反应［14-15］。因此，尿蛋白浓度增加可能是肾病进展的一个重要危险因素，而使尿蛋白浓度明显减少的治疗策略和药物将为高血压肾病的治疗提供额外的益处。本研究通过测定治疗前后UPCR 变化对患者尿蛋白排出情况进行监测，该指标作为一种新的可靠方法，较传统的24 h 尿蛋白定量方法能更准确定量尿蛋白浓度［16］。本研究结果显示，地尔硫组患者治疗3 个月后的UPCR 较对照组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），并且地尔硫组患者治疗前后的UPCR 未发现显著差异，表明地尔硫

研究证实，高血压会加重肾功能不全，而肾功能不全又会刺激血压升高，因此肾功能与血压水平密切相关［17］。长期良性高血压患者主要表现为小动脉良性肾硬化、肾动脉自身调节、肾小球纤维蛋白样坏死病变。一旦出现肾功能不全，肾素-血管紧张素系统就会被激活，导致血压显著升高和恶性高血压。这些患者血清炎症因子浓度升高，导致恶性循环，最终出现肾小球纤维蛋白样坏死。IL-6 作为一种多功能促炎因子，是肾素-血管紧张素系统的重要下游调节剂。研究发现，高血压肾病患者的血清IL-6 浓度较高血压患者显著升高，这可能与肾小球纤维蛋白样坏死相关，进而导致患者的肾功能逐渐下降［18］。体外实验表明，静脉注射地尔硫可减轻大鼠冠状动脉血栓微栓塞模型的炎症反应，改善血管收缩-舒张平衡，从而显著改善血管内皮功能［19］。本研究中，地尔硫组 患者治疗3 个月后的IL-6 浓度较对照组显著降低，证实了地尔硫可显著降低高血压肾病患者的血清IL-6浓度。并且进一步比较发现，地尔硫组患者治疗3 个月后的UPCR 较对照组显著降低，而eGFR 显著升高，提示地尔硫组患者的肾功能优于对照组。上述数据表明，地尔硫可能通过阻断IL-6 释放来保护高血压肾病患者的肾功能。