糖尿病人群应用血脂康的调脂进展

刘铭综述，安丰双审校

糖尿病是冠心病的等危症[1]，对冠心病患者危险因素的控制应延伸到糖尿病患者，以减少糖尿病患者的心血管事件风险。血脂异常是糖尿病患者常合并的危险因素，且糖尿病患者比非糖尿病患者更易发生血脂异常，二者协同增加糖尿病患者的大血管和微血管并发症风险[2-3]。

我国糖尿病患者合并血脂代谢异常的比例很高。一项基于我国31个省29 678位35岁以上成人的血脂异常流行病学调查显示，血脂异常的总体患病率为34.7%，糖尿病合并血脂异常的患病率为53.1%；其中糖尿病合并血脂异常患者的疾病知晓率、治疗率和控制率分别为27.2%、16.4%和7.0%[4]。这表明我国糖尿病患者合并血脂异常的比例较高，但血脂异常的管理现状并不理想，因此亟需加强糖尿病患者的血脂管理，对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级和二级预防，改善糖尿病患者远期预后有重要意义。

1 糖尿病合并血脂异常的特点、发病机理及预后

糖尿病及代谢综合征血脂异常的主要特征是血清甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白（VLDL-C）升高、小而密LDL-C（sdLDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低及餐后血脂升高等。这几种血脂异常共存会明显升高冠心病发生风险。

体内糖脂代谢密切关联。血TG升高的原因主要有：（1）肝脏合成TG增加：血糖轻度升高时，胰岛素抵抗，使进入肝脏的游离脂肪酸增多，增加TG合成；（2）TG清除障碍：血糖中重度升高时，胰岛素抵抗和缺乏共存，使TG的水解酶脂蛋白脂酶（LPL）活性下降，致TG清除障碍及餐后脂蛋白清除减慢。血TG升高，导致LDL颗粒富含TG而胆固醇酯缺乏，这种LDL-TG颗粒对肝脂酶（HL）作用敏感，经HL作用可使疏松大颗粒LDL向sdLDL转化。故糖尿病患者虽然LDL-C正常或轻度升高，但其中sdLDL-C比例升高。

sdLDL相比疏松大颗粒LDL含有载脂蛋白B100（apoB100）更多，因此血清apoB100是增高的。血糖升高使得apoB100易被糖基化，引起LDL化学修饰，修饰后的LDL易被氧化，使氧化型LDL增加，且与其受体结合减少，而转为经“清道夫”受体代谢途径，被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上，促进动脉粥样硬化的发生发展[5]。

心血管疾病是糖尿病患者最主要的并发症和死亡原因。中国大庆糖尿病预防研究23年随访结果也证实了糖尿病患者致死、致残的主要原因是ASCVD[6]。UKPDS后续研究分析了335例死于心血管疾病的糖尿病患者，列出发生心血管疾病的前5项危险因素，由大到小依次为：高水平的LDL-C，低水平的HDL-C，舒张压高、糖化血红蛋白（HbA1c）高和吸烟[7]。因此，对糖尿病患者，除了重视血糖管理，还要重视血脂管理，改善血脂谱是糖尿病患者降低动脉粥样硬化性心血管事件风险的重要防治措施。

2 糖尿病患者的血脂管理

尽管2型糖尿病和1型糖尿病发病机理不同，但在血脂管理原则上基本一致，即根据患者的心血管疾病风险分层决定是否启动调脂治疗。调脂治疗应首选他汀类药物[8]。

2.1 调脂治疗的主要靶点、原则及靶目标

胆固醇治疗试验（cholesterol treatment trial，CTT）协作组Meta分析显示，糖尿病患者LDL-C水平每降低1.0 mmol/L，主要心血管事件风险下降21%[9]。基于既往证据，2型糖尿病患者降低LDL-C的心血管获益明确，因此，国内外糖尿病相关指南均推荐合并血脂异常的糖尿病患者防控ASCVD的首要干预靶点是LDL-C，次要干预靶点是Non-HDL-C[10-12]。

根据糖尿病相关指南，对于糖尿病合并血脂异常患者的血脂管理，均应根据个体ASCVD危险程度，决定是否启动药物调脂治疗；依据ASCVD危险程度，把LDL-C及Non-HDL-C降到目标值（表1）[10-11,13]。近年来，鉴于胆固醇吸收抑制剂及前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂等一系列研究结果公布，为糖尿病患者血脂异常管理的风险评估和治疗目标提供了新信息。因此，2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉硬化学会（ESC/EAS）血脂异常管理指南推荐对糖尿病患者采取更为积极的血脂管理策略[14]，指南对糖尿病患者给出更明确的危险分层：糖尿病合并靶器官损害、至少三个主要危险因素或早发的1型糖尿病（病程大于20年）为极高危；病程大于10年或合并一项危险因素但不合并靶器官损害的糖尿病患者为高危；只有不合并危险因素且病程小于10年的年轻糖尿病患者才归为中危。同时该指南调低了各危险分层的LDL-C目标值，极高危和高危患者应将LDL-C分别降至1.4 mmol/L及1.8 mmol/L，或较基线降低50%，中危患者也应降至2.6 mmol/L。

最新循证以及新治疗手段的出现，对我国更高风险ASCVD患者的管理也提出了新的要求。2019年发布的《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》提出“ASCVD超高危”概念，并将糖尿病合并ASCVD患者归为超高危患者，代表原“极高危”中血管事件风险特别高的部分人群。对这类患者可考虑将LDL-C降至1.4 mmol/L以下，可进一步降低心血管事件风险[15]。

表1 糖尿病合并血脂异常的ASCVD危险分层及调脂治疗靶目标*

2.2 调脂治疗的药物

他汀类药物是目前降低LDL-C证据最充分的药物，主要通过有效降低LDL-C水平降低ASCVD风险[13]。既往多项他汀类药物研究如2型糖尿病患者服用阿托伐他汀的心血管疾病一级预防研究（CARDS）[16]、心脏保护研究（HPS）[17]及CTT协助组Meta分析[9]均证实他汀类药物显著降低2型糖尿病患者的心血管疾病风险。很多学者认为糖尿病作为冠心病的等危症，无论其基础血浆胆固醇水平如何，均可以选择他汀类药物治疗降低LDL-C水平以预防ASCVD事件[18]。

相比欧美国家，中国人群的平均胆固醇水平较低，LDL-C水平较低，且中国患者对于高强度他汀耐受性较差，发生肝毒性、肌肉毒性的风险明显高于欧美患者[19-20]。因此，选择他汀类药物应基于其降低LDL-C水平的疗效、个体耐受性和治疗费用。中等强度调脂药适合我国多数2型糖尿病合并血脂异常患者的调脂治疗，治疗中可根据调脂疗效和个体耐受情况，适当调整剂量或联合其他调脂药，可达到满意的降脂疗效[12]。根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》，血脂康属于中等强度（降LDL-C幅度25%～50%）的天然调脂药物，能够降低胆固醇水平，显著降低各种心血管风险人群的心血管事件风险，且不良反应少[13]。

3 糖尿病患者应用血脂康的临床获益

中国糖尿病并发症防治研究（CDCPS）中，比较了仅生活方式干预、辛伐他汀和血脂康对65～75岁的老年糖尿病患者的降脂疗效和安全性，观察干预7、14和20个月时的血脂情况和肝肾功能变化，结果显示降脂药物相比单纯生活方式能更有效地降低血脂，但血脂康和辛伐他汀降脂疗效无统计学差异，且两药物组肝肾功能在服药前后也均无统计学差异[21]。

中国冠心病二级预防研究（China coronary secondary prevention study, CCSPS）的糖尿病亚组分析纳入糖尿病患者591例，其中血脂康组306例，安慰剂组285例。结果显示，糖尿病患者经血脂康治疗后相比安慰剂组主要终点事件(包括致死/非致死性心肌梗死、心原性猝死、冠心病死亡)风险下降50.8%（P=0.001），全因死亡风险下降44.1%（P=0.009）；而非糖尿病患者（4 279例），经血脂康治疗后主要终点事件风险下降43.9%，全因死亡风险下降30.2%[22]。这提示相比非糖尿病患者，糖尿病患者经血脂康治疗后在降低主要冠状动脉事件及全因死亡风险方面获益更大。

2015年Li等[23]对合并血脂异常的2型糖尿病患者调脂治疗研究进行了系统性回顾总结及Meta分析，纳入16项研究，结果显示：血脂康降低LDL-C水平与他汀药物类似（P＞0.05），但降低TC、升高HDL-C的效果优于他汀药物（均P＜0.01）；且血脂康在调脂疗效外还有改善胰岛素抵抗的作用。该研究结果提示血脂康是适合糖尿病患者全面调脂需求的药物。

4 小结

糖尿病患者，尤其合并血脂异常的糖尿病患者是心血管疾病风险的高危或极高危人群，因此降低LDL-C是糖尿病患者心血管疾病一、二级预防的重要防治措施。血脂康作为中等强度的天然调脂药物，应用于糖尿病患者可获得良好的调脂疗效和长期心血管获益，是适合我国糖尿病患者调脂治疗和ASCVD一、二级预防的天然调脂药物。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突