应用心肺运动试验评价动脉性肺动脉高压靶向药物疗效

赵青，马秀平，罗勤，赵智慧，熊长明，柳志红

肺动脉高压（PH）已成为严重威胁人类身心健康的常见疾病[1]，预后差，死亡率高[2-3]。PH的原因很多，共分为五大类，其中第一大类为动脉性肺动脉高压（PAH）。目前PAH患者应用靶向药物的循证医学证据越来越多，但早年研究多以6分钟步行距离为研究终点。6分钟步行距离、超声心动图和右心导管等这些传统指标评价患者的心肺功能状态和靶向药物疗效具有一定的局限性。心肺运动试验（CPET）是无创评价心功能的金标准[4]，能够客观、定量地评价心肺功能，对评估PH患者的严重性、疗效和预后具有重要意义[5-7]。近年来国内外将CPET用于PAH患者功能评价的研究越来越多，而国内应用CPET评价靶向药物疗效的研究相对有限。本研究拟探索应用CPET评价PAH患者靶向药物治疗的疗效，并了解CPET数据与传统检查指标的相关性。

1 资料与方法

研究对象：连续收集2014年6月至2015年3月入住我院肺血管病中心的PH患者，根据2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会颁布的PH诊治指南的诊断标准[8]，确诊第一大类PAH患者34例，包括特发性/可遗传性PAH、先天性心脏病性PAH及结缔组织病相关性PAH患者。PAH的入选标准：（1）PAH的定义是静息状态下右心导管术测得肺动脉平均压≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）并肺毛细血管楔压＜15 mmHg，同时肺血管阻力＞3 Wood 单位；（2）WHO功能分级Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：（1）二尖瓣狭窄或主动脉狭窄等瓣膜性心脏病；（2）慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化等肺部疾病；（3）急性心肌梗死和高危不稳定性心绞痛；（4）限制性的神经肌肉疾病、严重的矫形限制；（5）急性心包炎或心肌炎、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、限制性心肌病等；（6）血栓性静脉炎或心内血栓；（7）二度或三度房室阻滞、严重的室上性或室性心律失常；（8）未控制的高血压；（9）WHO功能分级Ⅳ级、未控制的有症状的PAH；（10）急性主动脉夹层、急性肺栓塞或肺梗死。

一般临床资料的获取：采集患者一般临床资料，包括人口学特征、身高、体重、WHO功能分级等。计算体重指数（BMI）：BMI＝体重（kg）/身高（m）2。

血液样本的检测：入院当天或次日清晨空腹抽取静脉血，使用奥地利Biomedica公司生产的酶联免疫法试剂盒和美国Bio-Tek，ELx800型全自动酶标仪检测血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。总胆红素、直接胆红素测定采用血清标本，在日立7180型全自动生化分析仪上检测。

6分钟步行距离试验：在30 m长的室内走廊，嘱患者在6分钟内以尽可能快的速度行走，当觉得气短或疲劳时可减慢速度或停下来休息，休息时可靠墙站立，一旦感觉病情允许继续行走，记录6分钟内走的全部距离，即6分钟步行距离。

超声心动图检查：常规超声心动图方法测定左心房前后径、左心室舒张末期内径、右心室舒张末期内径，通过三尖瓣反流峰速度估测肺动脉收缩压。

CPET：所有入选患者在医生监督下进行症状限制性最大量CPET，进行CPET之前对所有患者进行静息状态的呼吸功能检查。采用意大利科时迈（COSMED）公司生产的心肺运动测试系统，运动器械为功率自行车，采用递增功率（Ramp）运动方案，根据受试者的心肺功能状态以及日常活动能力选择适合的功率负荷，一般为10～15 W/min。同步测定记录每一次呼吸时的气体交换指标、心率、血压、全导联心电图和血氧饱和度等。运动试验结束后计算出峰值氧耗量（VO2peak）、VO2peak与体重的比值（VO2peak/kg）、峰值心率、峰值氧脉搏（VO2与心率比值的峰值）、二氧化碳通气当量（VE/VCO2）、氧通气当量（VE/VO2）、呼气末二氧化碳（PetCO2）、峰值功率、峰值收缩压和峰值舒张压等指标。

右心导管：经颈内静脉或股静脉穿刺置管，应用猪尾导管测量右心房压力、右心室压力、肺动脉压力，应用漂浮导管（swan-ganz导管）测定肺小动脉楔压。采用间接Fick法计算肺血管阻力等。

靶向药物治疗和随访：根据每例患者的危险分层及经济状况选择合适的靶向药物[主要包括5型-磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和（或）前列环素类药物]治疗，3～6个月后进行随访（每例患者仅随访1次），随访过程中记录患者的药物依从性及不良反应等，随访结束时对所有患者再次空腹抽血检测NT-proBNP、总胆红素、直接胆红素，并进行6分钟步行距离试验、超声心动图、CPET等检查。

统计学方法：所有资料均采用SPSS 22.0统计软件包进行分析处理。符合正态分布的数据表达为均数±标准差。基线指标中，计量数据采用Pearson相关分析进行比较。治疗前后两组数据的比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

一般资料：34例PAH患者中，特发性PAH 患者22例，可遗传性PAH 患者1例，先天性心脏病相关性PAH 患者6例，结缔组织病相关性PAH患者5例；女性26例，男性8例；平均年龄（33.68±12.65）岁；WHO功能分级Ⅰ级1例，Ⅱ级11例，Ⅲ级22例；有吸烟史的患者4例，有饮酒史的患者2例；平均BMI为（21.87±2.37）kg/m2。经右心导管测得的肺动脉平均收缩压为（88.04±17.27）mmHg，肺动脉平均压为（53.96±12.59）mmHg，平均肺血管阻力为（1 044.13±343.49）Wood 单位，平均肺毛细血管楔压为（5.65±2.55）mmHg。

药物治疗和随访：所有患者均应用靶向药物治疗，其中22例患者应用西地那非，6例患者应用他达拉非，1例患者应用安立生坦，1例患者应用波生坦，1例患者应用伊洛前列素，1例患者应用贝前列素钠，2例患者应用两种靶向药物联合治疗（分别是西地那非联合安立生坦，西地那非联合贝前列素钠）。24例患者应用华法林进行抗凝治疗，10例患者因咳血、监测国际标准化比值（INR）困难等原因未应用华法林。所有患者均完成了随访，平均随访（4.8±2.4）个月。

治疗前后数据的比较（表1）：与治疗前相比，治疗后的NT-proBNP显著降低（P＜0.001），超声心动图估测肺动脉收缩压显著降低（P=0.013），6分钟步行距离显著延长（P=0.008）。其余指标如总胆红素、直接胆红素和超声心动图测量的左右房室大小治疗前后均无显著变化（P均＞0.05）。经靶向药物治疗后，患者的平均静息心率显著下降（P=0.002），静息时平均舒张压显著下降（P＜0.001），同时 VO2peak、VO2peak/kg、峰值氧脉搏、峰值功率、峰值PetCO2等指标均显著升高（P均 ＜0.01），静息 VE/VCO2、VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值均降低（P均＜0.05）。治疗前后静息收缩压、峰值收缩压、峰值舒张压、静息VO2和静息VO2/kg均无显著变化（P均＞0.05）。WHO功能Ⅲ级的患者中11例改善至Ⅱ级，1例Ⅱ级的患者改善至Ⅰ级，1例Ⅱ级的患者加重至Ⅲ级。而且在进行CPET过程中无严重不良事件发生。

表1 34例肺动脉高压患者靶向药物治疗前后各数据比较（ ±s）

Pearson相关分析提示（表2）：通过超声心动图估测的肺动脉收缩压与右心导管测得的肺动脉收缩压、平均压水平显著相关（分别为r=0.673，P＜0.001；r=0.650，P＜0.001）。NT-proBNP 与 VO2peak/kg、VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值均相关（r=- 0.395，r=0.383，r=0.484，r=0.428，P均 ＜0.05）；6分 钟 步 行 距 离 与 VO2peak、VO2peak/kg、VE/VCO2斜 率 相 关（r=0.603，r=0.564，r=-0.607，P均＜0.05）。左心室舒张末期内径与VO2peak、峰值氧脉搏、VE/VCO2最低值、峰值功 率、 峰 值 PetCO2相 关（r=0.528，r=0.665，r=-0.352，r=0.434，r=0.406，P 均 ＜0.05）。 右心室舒张末期内径和左心室舒张末期内径的比值，与VO2peak、VO2peak/kg、静息VE/VCO2、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值、峰值功率均相关（r=-0.400，r=-0.373，r=0.415，r=0.410，r=0.375，r=-0.419，P均 ＜0.05）。超声估测的肺动脉收缩压与上述CPET各指标均无显著相关性。右心导管测的肺血管阻力与峰值PetCO2显著相关（r=-0.526，P=0.008）。

表2 心肺运动试验各参数与传统临床评估指标之间的相关分析结果

3 讨论

CPET是目前无创评价心功能的金标准，可以从病理生理学角度全面、定量地评价心血管、呼吸、骨骼肌对运动的反应，在PAH的诊断、治疗和预后评估中有重要作用，特别是VO2peak、VE/VCO2等指标已成为PAH患者新的评估指标[9-10]。

本研究通过CPET评价第一大类PH患者（包括特发/可遗传性PAH、先天性心脏病/结缔组织病相关性PAH）应用靶向药物的疗效。结果显示，经靶向药物治疗后，氧代谢指标包括VO2peak、VO2peak/kg、峰值氧脉搏等显著升高，通气量与二氧化碳、氧的比值关系的指标包括VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低值、VE/VO2最低值均显著降低，提示治疗后患者心肺功能状态显著改善，这与国内外既往研究结果一致。VO2peak、VO2peak/kg仍然是目前对PAH患者制定治疗方案时应用最广泛的评估指标之一。Wensel等[5]发现VO2peak和VE/VCO2可以评价特发/家族性PAH患者疗效并预测预后。Groepenhoff等[10]研究提示经靶向药物治疗后部分患者VO2peak明显改善，而且与右心室射血分数的改善显著相关，更重要的是这种与治疗相关的有氧代谢能力的变化，包括VO2和氧脉搏的改善往往提示预后良好。

本研究中CPET指标显著改善，伴随NT-proBNP、6分钟步行距离、肺动脉收缩压等临床指标的显著改善；而且CPET的指标与传统的临床评估指标相关性很好，提示CPET可以有效定量地评估PAH患者的心肺功能状态和靶向药物疗效。STRIDE-1研究是第一个也是唯一一个将6分钟步行距离和CPET的指标作为主要终点的研究，然而该研究却发现：应用西他生坦治疗PAH后可以提高患者的6分钟步行距离，却不能改善VO2peak，而且这两项指标也不相关，考虑当时的主要原因是缺乏CPET的标准操作流程和经验不足[11]。随着经验的积累和技术的改进，Oudiz等[12]在之后的研究中发现6分钟步行距离与CPET的指标之间的相关性得到了改善。因此2009年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会指南[13]建议PH患者进行良好质控的CPET，才更有利于真实客观地反映患者的心肺功能状况。在近些年的有关PAH的研究中观察到，一些CPET指标显著变化[14-15]。

综上所述，本研究显示CPET可以定量地评价PAH患者的靶向药物疗效，与传统指标相关性较好，同时强调PAH患者进行良好质量控制的CPET。当然，未来仍需要更大样本量的前瞻性对照研究来进一步评价CPET在各种PAH中的疗效评估和预后评价中的价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突