肥厚型心肌病患者症状与运动病理生理学指标相关性的初步研究

胡小莹，乔树宾，孙兴国，刘方，张也，郝璐，宋雅，胡奉环，贾玉和，杨伟宪，袁建松，翟文轩，杨洁，张天静

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的一种遗传性心脏病，多为常染色体显性遗传，人群发病率约为200～500：1，粗略估算中国成年人中HCM患者约200万[1]。根据超声心动图测量的左心室流出道压差（LVOTPG）峰值，HCM可分为梗阻性、非梗阻性及隐匿梗阻性HCM三类。HCM患者的临床表现轻重不一，轻者可无症状，重者可出现程度不等的呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥，甚至出现严重心力衰竭或猝死。既往人们经验性地认为，心室壁肥厚程度及左心室流出道梗阻是HCM患者心肺功能受限的主要决定因素。但临床医生常会发现解剖学与症状的矛盾现象，一些心室壁肥厚程度很重、合并左心室流出道梗阻的患者，临床症状并不明显；而一些心室壁肥厚不重且无左心室流出道梗阻的患者，却出现了严重的临床症状。由于HCM患者的临床症状多与活动有关，而对于HCM患者运动状态的研究很有限，同时缺乏HCM动物实验模型，因此HCM患者症状发生的具体机制并不十分明确。

心肺运动试验（CPET）是在运动状态下综合性评估患者心脏、肺部以及骨骼肌功能的无创检查方法[2]。既往CPET主要用于评估慢性心力衰竭[3]、肺动脉高压[4]等患者的病情，评估心脏移植的指征[5]，并用于指导心脏康复[6]，或者用于鉴别劳力性呼吸困难患者的病因。但近些年的研究表明，CPET也可用于评估HCM患者运动状态下的病理生理学变化，对HCM患者进行心肺功能评价、危险分层及预后评估[7]。本研究旨在通过CPET结合病史、心电图、24 h动态心电图（Holter）、超声心动图等检查的病理生理学指标，探究HCM患者临床症状的相关因素，以便于对特定症状的患者进行有针对性的检查及治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续入选2018年4月至2019年7月期间在中国医学科学院阜外医院功能检测中心行CPET的HCM患者129例。入选标准：符合2017年《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》[1]制定的HCM诊断标准，即二维超声心动图测量的室间隔或左心室室壁厚度≥15 mm，或者有明确家族史者厚度≥13 mm，排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚；年龄18～70岁。排除标准：NYHA心功能分级Ⅳ级；静息血压≥180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），药物控制不佳；合并急性心肌梗死者；任何不能耐受运动的情况；已行外科左心室流出道疏通术或室间隔酒精消融术的患者。

1.2 患者临床资料收集

一般情况包括性别、年龄、体重指数；临床表现包括呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥及NYHA心功能分级；既往史、个人史及家族史包括合并冠心病、冠状动脉肌桥、高血压、2型糖尿病、吸烟、HCM家族史、猝死家族史；化验检查包括N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。

常规心电图及Holter相关指标包括：静息心电图前壁导联ST段压低≥0.1 mV、前壁导联T波倒置、左心室高电压、频发室性期前收缩（24 h≥1 000次）、短阵室性心动过速、心房颤动（房颤）或心房扑动（房扑）。

超声心动图检查指标包括：静息时侧卧位行二维超声、M型超声及多普勒超声测量左心房内径、左心室舒张末期内径、左心室射血分数、左心室室壁最大厚度、左心室后壁厚度、二尖瓣收缩期前向运动现象、二尖瓣反流情况（分为无、轻度、中重度）、LVOTPG峰值、肺动脉收缩压。静息LVOTPG峰值≥30 mmHg确定为肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）；静息时LVOTPG峰值＜30 mmHg，行运动激发试验，若激发后LVOTPG峰值≥30 mmHg，确定为隐匿性HOCM。肺动脉收缩压≥30 mmHg定义为合并肺动脉高压。

1.3 心肺运动试验

所有HCM患者签署知情同意书后行CPET。在医生的全程监督下，应用Quark PFT4 ergo心肺运动系统（COSMED公司，意大利）进行标准递增功率的症状限制性踏车运动试验。CPET过程为：3 min 静息，3 min 无负荷、60 r/min 速度踏车热身，继之速度不变、以10～15 W/min递增负荷功率直至最大运动耐力，之后进入恢复期观察5 min 以上[8-11]。全程监护患者的袖带血压、心电监测及血氧饱和度，并记录每次呼吸的通气量、摄氧量及二氧化碳排出量等指标。通过电脑Breath-by-Breath 法计算得出分钟通气量、摄氧量、二氧化碳排出量和其他运动指标，逐秒切割，每隔10 s取平均值[8-11]。通过计算峰值运动时最大连续30 s的平均摄氧量得出峰值摄氧量（Peak VO2）。通过V-slope 法（即运动过程中二氧化碳排出量显著高于摄氧量时的摄氧量10 s平均值）计算得出无氧阈值（AT），并计算二氧化碳通气当量斜率（VE/ VCO2）、峰值氧脉搏（O2P）及摄氧通气效率峰值平台（OUEP）。计算呼吸储备=（最大主动通气-峰值运动通气量）/最大主动通气×100%。心率储备百分比（%HRR） = （峰值心率-静息心率）/（最大心率预计值-静息心率）×100%，其中最大心率预计值= 220-年龄。

出现下列任意一种情况则终止CPET：患者出现胸痛、呼吸困难、头晕、心悸、下肢疼痛、站立不稳或感到疲劳要求终止；出现室性心动过速、多源性室性期前收缩、二度Ⅱ型以上房室阻滞或窦性停搏等严重心律失常。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 23.0软件进行数据统计分析。正态分布连续变量用均数±标准差表示，偏态分布的连续变量用中位数（P25，P75）表示，分类变量用例（百分比）表示。对正态分布的连续变量应用Pearson相关分析，对非正态分布的连续变量及分类等级资料做Spearman相关分析。两组间正态分布数据的比较采用t检验，率的比较采用卡方检验。应用多元Logistic回归分析法对二分类变量进行多元回归分析，将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多元回归方程。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 129例肥厚型心肌病患者的症状、一般情况、心肺运动试验、超声心动图、心电图改变及心律失常情况

129例HCM患者中，出现呼吸困难症状者81例（62.8%），有胸痛症状者27例（20.9%），有心悸症状者26例（20.2%），有晕厥史者18例（14.0%）。患者平均年龄为（47.1±12.5）岁，其中男性95例（73.6%）。患者的一般情况、CPET、超声心动图、心电图及心律失常情况见表1。

2.2 肥厚型心肌病患者运动病理生理学指标与各症状的单因素相关分析

HCM患者呼吸困难的相关因素包括峰值心率（r=-0.188，P=0.033）、峰值潮气量（r=-0.259，P=0.003）、峰值 ST段改变（r=-0.199，P=0.024）、吸烟（r=-0.195，P=0.027）、左心房内径（r=0.212，P=0.016）、二尖瓣中重度反流（r=0.261，P=0.003）、LVOTPG峰值（r=0.296，P=0.001）及左心室流出道梗阻类型（r=0.332，P=0.000）。胸痛的相关因素为性别（r=-0.221，P=0.012）、合并冠心病（r=0.208，P=0.018）、吸烟（r=0.228，P=0.009）。心悸的相关因素为：峰值潮气量（r=-0.214，P=0.015）、%HRR（r=-0.235，P=0.007）、合并房颤或房扑（r=0.227，P=0.01）及最大左心室室壁厚度（r=0.196，P=0.026）。晕厥的相关因素为：年龄（r=-0.186，P=0.036）、体重指数（r=-0.184，P=0.037）、静息收缩压（r=-0.227，P=0.01）、静息舒张压（r=-0.194，P=0.028）、峰值收缩压（r=-0.230，P=0.009）、峰值舒张压（r=-0.229，P=0.000）及合并高血压（r=-0.183，P=0.038）。

2.3 肥厚型心肌病患者各症状相关因素的多元Logistic回归分析（表2）

分析显示，HCM患者呼吸困难的独立相关因素包括：左心房内径（B=0.089，P=0.018）、吸烟（B=-1.877，P=0.000）、左心室流出道梗阻类型（B=0.710，P=0.015）。HCM患者胸痛的独立相关因素包括：合并冠心病（B=1.433，P=0.024）、吸烟（B=1.251，P=0.012）。HCM患者心悸的独立相关因素包括：合并房颤或房扑（B=1.430，P=0.011）、%HRR（B=-0.026，P=0.027）。HCM患者晕厥的独立相关因素为峰值收缩压（B=-0.020，P=0.031）。

2.4 肥厚型心肌病患者各症状的独立相关因素

HCM患者中呼吸困难者（n=81）与无呼吸困难者（n=48）的左心房内径分别为（42.00±6.11）mm及（39.40±5.24）mm（P=0.014）；呼吸困难患者中吸烟者36例（44.4%），无呼吸困难患者中吸烟者31例（64.8%，P=0.027）；呼吸困难患者中非梗阻性、隐匿梗阻性及梗阻性心肌病HCM分别为29例（35.8%）、15例（18.5%）、37例（45.7%），而在无呼吸困难的HCM患者中分别为36例（75.0%）、1例（2.1%）、11例（22.9%），有或无呼吸困难HCM患者中左心室流出道梗阻类型上的差异总体上有统计学意义（P=0.000）。

表1 129例肥厚型心肌病患者的一般情况及各项检查结果（ ±s）

表2 肥厚型心肌病患者各症状相关因素的多元Logistic回归分析

有胸痛症状（n=27）与无胸痛症状（n=102）HCM患者中合并冠心病者分别为6例（22.2%）及7例（6.9%，P=0.029）；有胸痛症状与无胸痛症状HCM患者中吸烟者分别为20例（74.1%）及47例（46.1%，P=0.016） 。

有心悸症状（n=26）与无心悸症状（n=103）HCM患者中房颤或房扑分别为8例（30.8%）及11例（10.7%，P=0.025）；有心悸症状与无心悸症状HCM患者的%HRR分别为（52.06±14.76）%和（62.11±20.18）%（P=0.006）。

有晕厥症状（n=18）与无晕厥症状（n=111）HCM患者的峰值收缩压分别为（145.3±30.8）mmHg及（167.5±30.1）mmHg（P=0.009）。

3 讨论

HCM患者的临床表现及自然病程的变异性很大，可以表现为无症状的良性病程，也可能严重到出现心力衰竭甚至猝死。而劳力性呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥是HCM患者最常出现的症状。本研究通过CPET结合病史、心电图、Holter、超声心动图等检查指标分析了以上四种HCM常见临床表现的相关因素。

HCM患者中劳力性呼吸困难等心力衰竭症状的发生率很高，本组HCM患者中有81例（62.8%）存在不同程度的劳力性呼吸困难症状。既往研究认为，HCM患者呼吸困难主要与左心室舒张功能不全、左心室流出道梗阻、二尖瓣反流、心肌缺血等因素有关[12]。本研究发现，HCM患者呼吸困难与左心室流出道梗阻、左心房内径增大及不吸烟独立相关。左心室流出道梗阻是造成HCM患者出现呼吸困难的重要原因之一，其机制主要是左心室流出道梗阻导致左心室后负荷增加、二尖瓣反流，另外还与左心室充盈受损、肺动脉高压及微血管缺血有关[13]。本研究还显示，左心房增大是HCM患者呼吸困难的独立相关因素。由于左心房内径增大多由左心室舒张功能不全导致左心室舒张末期压力增高继而使左心房压升高所致，因此可以推测HCM患者呼吸困难与左心室舒张功能不全相关。本研究还发现，呼吸困难的HCM患者中吸烟率显著降低，可能与临床症状较重的患者自觉减少吸烟有关。

胸痛是HCM患者常出现的症状之一，本研究中27例（20.9%）HCM患者存在胸痛症状。既往认为，HCM患者胸痛症状主要与微血管功能不全、左心室壁张力升高、左心室流出道梗阻等导致的心肌缺血以及冠状动脉粥样硬化、冠状动脉肌桥有关[14]。但本研究显示，HCM胸痛仅与合并冠心病及吸烟显著独立相关，而与左心室室壁厚度及左心室流出道梗阻均无显著相关性。因此对于有胸痛症状的HCM患者，建议完善冠状动脉CT或冠状动脉造影检查排除合并冠心病的可能，进而进行有针对性的治疗。值得注意的是，本研究中，吸烟与胸痛的相关性是独立于冠心病的，可能与吸烟会加重冠状动脉微血管痉挛及其对呼吸道系统的损害有关。因此，对于有胸痛症状的HCM患者，建议戒烟。

本研究中26例（20.2%）HCM患者存在心悸症状，既往研究考虑心悸与心肌收缩力强及合并室性心律失常或房扑、房颤等心律失常有关。2014年欧洲心脏病学会HCM指南建议对有心悸症状的HCM患者进行48 h动态心电监测检查，以评估心律失常情况[15]。本研究显示，HCM患者心悸症状主要与合并房颤或房扑以及%HRR低独立相关。房颤是HCM患者最常发生的心律失常，其发生率约为22.5%，HCM 合并房颤患者的血栓栓塞事件发生率及心血管死亡率均较高[16]。因此，有心悸症状的HCM患者均需定期进行心电图及Holter检查，发现房颤或房扑后均应进行抗凝治疗，以预防血栓栓塞事件。%HRR反映最大运动试验终期心率进一步增加的潜能，主要用于运动受限的鉴别诊断。%HRR降低与心肺功能减低导致患者不能达到预计峰值心率而提前终止运动有关。本研究中有心悸症状的HCM患者%HRR降低，说明这些患者心脏变时性机能受损更严重、心肺功能更差，因此建议密切监测有心悸症状的HCM患者心功能的变化，根据具体情况调整治疗方案。

晕厥是HCM患者中较常见且危险的症状之一。Spirito等[17]的大规模队列研究显示，晕厥在HCM人群中的发生率约为14%，而有晕厥史的患者中猝死发生率为无晕厥病史患者的5倍。晕厥的原因众多：既往研究发现，HCM患者晕厥的主要原因为低血容量状态、完全性房室阻滞、窦房结功能异常、持续性室性心动过速、左心室流出道梗阻以及血管反应异常等[14]；一些快室率房性心律失常也会增加晕厥的发生风险[15]。本研究中有晕厥症状的患者18例（14.0%），与既往大规模队列研究结果一致。本研究结果显示，运动峰值收缩压是HCM患者晕厥病史的唯一独立相关因素，有晕厥病史的HCM患者运动峰值收缩压显著降低[（145.3±30.8）mmHg vs.（167.5±30.1）mmHg，P=0.009]。因此对于有晕厥症状的患者，可考虑酌情减少影响血压的药物，注意补液、少食多餐，保证足够的有效血容量，维持稍高的血压水平，从而减少晕厥等不良事件的发生。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，不能得出HCM患者症状的预测因素等更有临床意义的研究结论；另外，本研究尚为初步研究，样本量仍较小，还需更大规模的前瞻性研究来证实其结果的可靠性。

综上所述，本研究显示，HCM患者的劳力性呼吸困难症状与左心房增大、左心室流出道梗阻、不吸烟独立相关；胸痛症状与合并冠心病、吸烟独立相关；心悸与合并房颤或房扑、心率储备降低独立相关；晕厥症状与运动峰值血压降低独立相关。在临床工作中，临床医师可根据HCM患者的症状选择更有针对性、个体化的检查及治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突