高维持剂量枸橼酸咖啡因治疗极低出生体重儿呼吸暂停的疗效观察

萧慧敏，廖艳霞，陈玲，钟景良

（广东医科大学附属东莞市厚街医院 新生儿科，广东 东莞 523900）

呼吸暂停（apnea of premature, AOP） 是早产低出生体重儿发生的常见疾病，与中枢神经呼吸控制系统发育尚未成熟所致，发生率与患儿出生体重、胎龄呈负相关［1-2］。反复AOP 若不及时有效治疗，可导致患儿出现严重的临床后遗症、甚至死亡［3］。目前国内外指南对无创辅助通气及咖啡因的负荷剂量治疗AOP 达成共识，但对24 h 后的维持剂量一直存在争议。2017 年以来，广东医科大学附属东莞市厚街医院新生儿科对反复AOP的极低出生体重儿实施无创间歇正压通气联合枸橼酸咖啡因治疗方案，取得一定疗效。本研究回顾性分析该院重症监护病房收治的50 例极低出生体重儿反复AOP 的临床资料，旨在分析高维持剂量枸橼酸咖啡因治疗极超低出生体重儿AOP 的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析 2017 年9 月至2019 年9 月广东医科大学附属东莞市厚街医院重症监护病房收治的50 例极低出生体重儿AOP 临床资料，分为2017 年 9 月至 2018 年 9 月给予 5 mg/kg 低维持剂量作为低剂量组（26 例）和2018 年9 月至2019 年9 月使用10 mg/kg 高维持剂量咖啡因作为高剂量组（24 例）。低剂量组男性患儿16 例，女性患儿10 例；胎龄 28～32 周，平均（30.11±0.24） 周。高剂量组男性患儿18 例，女性患儿6 例；胎龄28～31 周，平均（30.09±0.22） 周。纳入标准：①符合反复AOP 的诊断标准［4］：呼吸停止＜20 s，同时伴随心动过缓（SpO2＜0.90 或心率＜100 次/min），1 h＞3 次；②出生体重＜1 500 g；③出生至进入重症监护病房时间＜24 h。排除标准：①遗传性代谢性疾病；②先天性畸形；③染色体异常；④合并气道阻塞、肺部感染等所致的AOP；⑤出生时羊水污染；⑥先天性心脏病；⑦重度高胆红素血症。两组患儿性别、胎龄、出生体重、5 min Apgar 评分、日龄及分娩方式等临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法

两组静脉输注20 mg/kg 负荷剂量枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司，批准文号：H20130109）治疗，时间为30 min。静脉输输注24 h 后，低剂量组每日静脉缓慢输注5 mg/kg 枸橼酸咖啡因；高剂量组输注10 mg/kg 枸橼酸咖啡因。停药时机：患儿连续观察5 d 无AOP 发作或矫正胎龄至34 周。

1.3 观察指标

1.3.1 比较两组有效率、AOP 累计次数、AOP 持续时间、氧疗时间及住院时间等疗效指标差异

①枸橼酸咖啡因治疗有效：给药48 h 内无呼吸暂停发作或呼吸暂停明显缓解（＜3 次/d）；②枸橼酸咖啡因治疗无效：给药48 h 后呼吸暂停仍反复发作（≥3 次/d），无效者改用气管插管机械通气。

1.3.2 比较两组心动过速、坏死性小肠结肠炎（NEC）、喂养不耐受、低血钾症及支气管肺发育不良（BPD） 等不良反应发生情况 ①心动过速：心率＞195 次/min；②NEC：出现呕吐、腹泻、便血、腹胀，病情严重者出现多系统器官功能衰竭、休克，腹部X 射线检查可见肠壁积气；③喂养不耐受：多次出现喂养后呕吐，胃残余量超过喂入量的30%，腹胀，胃内有咖啡样物，第2 周末喂入量＜8 mL/（kg·次），被禁食＞2 次；④低血钾症：静脉血钾＜3.5 mmol/L；⑤BPD：指任何氧依赖（＞21%） ＞28 d 的新生儿。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（-x± s） 表示，比较用t 检验；计数资料以构成比或率（%） 表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效指标比较

低剂量组治疗有效率为46.15%（12/26），低于高剂量组的79.17%（19/24），差异有统计学意义（χ2=5.773,P=0.016）。低剂量组AOP 累计次数高于高剂量组，AOP 持续时间、氧疗时间及住院时间长于高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组疗效指标比较 （ ± s）

表2 两组疗效指标比较 （ ± s）

组别低剂量组高剂量组t值P值n 26 24 AOP累计次数/次15.40±1.69 10.91±2.81 6.909 0.000 AOP持续时间/d 5.13±0.32 3.80±0.59 10.014 0.000氧疗时间/d 20.41±2.84 16.30±2.57 5.350 0.000住院时间/d 33.78±3.42 30.51±3.26 3.454 0.001

2.2 两组不良反应发生率比较

两组心动过速、NEC、喂养不耐受、低血钾症及BPD 等发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

表3 两组不良反应发生率比较 ［n(%)］

3 讨论

近年来，随着高危孕产妇的增多及辅助生殖技术的广泛应用，在新生儿重症监护室里出现越来越多的超极低出生体重儿。如何救治AOP 患儿，降低反复AOP 发生率，改善患儿远期生存质量，成为临床新生儿科医生关注热点问题。

广东医科大学附属东莞市厚街医院对反复AOP 的极低出生体重儿实施无创间歇正压通气联合枸橼酸咖啡因（低维持剂量） 方案，取得一定成绩，但仍有部分患儿无法取得预期的治疗效果。该院截止至 2018 年 9 月使用枸橼酸咖啡因20 mg/kg 负荷剂量和10 mg/kg 高维持剂量1 年以来， 相比低维持剂量（20 mg/kg 负荷剂量和5 mg/kg 维持剂量），结果显示低剂量组治疗有效率低于高剂量组；低剂量组AOP 累计次数高于高剂量组，AOP 时间、氧疗时间、住院时间长于高剂量组；两组不良反应发生率比较无差异，提示高维持剂量枸橼酸咖啡因治疗效果极低出生体重儿AOP 效果优于低维持剂量枸橼酸咖啡因，且不会增加毒副作用、安全性高。枸橼酸咖啡因能使化感受器对CO2的敏感性增加，兴奋周围化学感受器，对延髓呼吸中枢刺激，使每分钟通气量增加，并能使膈肌收缩力增大，改善呼吸机收缩力和氧合作用与增加心脏排出，减少AOP 发生，减轻患儿病情程度［5-7］。枸橼酸咖啡因在体内经CYP1A2代谢，因极低出生体重儿细胞色素P450 系统尚不成熟，会减慢咖啡因的排泄、代谢速度，半衰期长达100 h［8-10］；而枸橼酸咖啡因出现毒副作用的血药浓度和治疗的有效血药浓度相差较大，无需对血药浓度进行监测，建议使用剂量范围比较大。

综上所述，高维持剂量枸橼酸咖啡因治疗极低出生体重儿AOP 效果优于低维持剂量枸橼酸咖啡因，能减少AOP 发作次数和持续时间，缩短氧疗时间、住院时间，且不会增加不良反应发生率，值得临床推广应用。