疏肝健脾法对肝郁脾虚型原发性肝癌患者放疗后不良反应和生存质量的影响

罗 双，黄伟师，黄丁平，谢有科，白广德，练祖平

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤，死亡率高，是导致60岁以下人群死亡的首要恶性肿瘤。据估计，我国每年约有466 100 例新发肝癌病例和422 100 例死亡病例［1］。而且，大部分肝癌患者在首次诊断时已处于中期或晚期［1-2］，导致治疗效果不理想、医疗费用高、患者生存质量不佳。原发性肝癌的治疗手段包括介入治疗、放疗、射频消融、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。然而，肝癌患者的治疗总体有效率仍低，疾病复发和转移比例高。研究数据显示，我国肝癌患者的5年生存率为10.1%［2］，超过30%的患者在首次治疗后的6 个月内出现复发或转移，且肝癌患者的并发症较多。巨块型肝癌患者可并发肿瘤破裂出血或消化道出血，可在短时间内危及患者生命。肝郁脾虚证是原发性肝癌患者最常见的中医证型，以胸胁闷痛、神疲乏力、情志抑郁、少气懒言为主要症状。立体定向分割放疗是原发性肝癌的常用治疗方法，但在治疗肿瘤的同时，也常使患者出现骨髓抑制、肝功能损害等不良反应，影响患者的生存质量。中医药治疗在改善原发性肝癌患者的临床症状、减少患者接受立体定向分割放疗过程中的不良反应方面具有独到的优势。本研究采用前瞻、随机、对照的方法，采用以四逆散为基本方的疏肝健脾中药治疗接受立体定向分割放疗的肝郁脾虚型原发性肝癌患者，观察该方对患者的放疗相关不良反应和生存质量的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 研究病例来源于2017 年1 月至2019年3月在广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科的住院患者，共128 例，随机分为两组，其中对照组和研究组各64 例。研究组男36 例，女28 例，年龄32～82（56.75±12.82）岁，病程3～40（16.89±4.69）个月；对照组男33 例，女31 例，年龄27～85（57.22±14.23）岁，病程4～39（16.86±4.46）个月。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断符合《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》［3］中原发性肝癌的诊断标准。病理诊断符合《原发性肝癌规范化病理诊断方案专家共识》［4］中肝癌病理诊断的标准。中医辨证符合《中医内科学》［5］中肝郁脾虚证标准：①右胁闷胀窜痛，胸闷嗳气，善太息，情志抑郁，易怒，右胁肋下痞块。②神疲，消瘦，乏力，倦怠短气，腹胀纳少，进食后胀甚，口干不喜饮，食后尤甚，大便溏泄，小便黄短，甚则出现腹水、黄疸、下肢浮肿。③时有恶吐、腹泻，或少气懒言，口粘不欲饮，恶心、呕吐。④舌苔薄白，脉弦，或舌淡、舌边有压迹，舌苔厚腻；脉细弦或滑濡。以上前3项有2项或以上者，并结合第4项舌脉特征，即诊为肝郁脾虚型。

1.3 纳入标准 ①符合原发性肝癌诊断标准中病理学诊断标准；②符合肝郁脾虚型的诊断标准；③年龄17～85 岁；④愿意接受本研究治疗方案，能按医嘱坚持服药、依从性好者。

1.4 排除标准 ①继发性肝癌；②符合原发性肝癌临床诊断标准，但AFP＜400µg/L 者；③合并有其它脏器严重损伤者；④未按规定用药，或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

2 治疗方法

2.1 对照组 采用单纯放射治疗。采用从美国引进的第三代射波刀立体定向放射平台（CyberKnife）进行放射治疗。治疗前须在B 超或CT 引导下行肝脏肿瘤金标植入术，术后7 d 进行放疗前CT 影像学定位，将定位资料输入MultiPlan 计划，系统勾画肿瘤靶区，并筛选射线入射方向和调整剂量分布，使处方剂量包绕至少95%的计划靶区。处方剂量：总剂量为20～45 Gy，中位剂量33 Gy；总处方剂量分3～5次完成，每日放疗1次，共3～5 d。

2.2 研究组 采用放射治疗+疏肝健脾中药治疗。

放射治疗：同对照组。采用第三代射波刀立体定向放射平台（CyberKnife）进行放射治疗，总处方剂量22.5～46 Gy，中位剂量32.5 Gy；总处方剂量分3～5 次完成，每日放疗1次，共3～5天。

中药治疗：予四逆散加味治疗，基础方：柴胡12 g，枳实12 g，白芍9 g，甘草6 g。胃纳欠佳、少食腹胀者加神曲10 g、麦芽10 g、鸡内金6 g健脾助运；胁痛明显加郁金8 g、川楝子10 g、延胡索6 g 活血理气止痛；大便溏泄者加乌梅炭10 g、白术12 g健脾止泻；心肝火旺上扰清窍而夜寐不和者，加夜交藤10 g、合欢皮10 g安神助眠。中药每日1 剂，煎取200 ml，分2 次服用。放疗期间和放疗后每日服用，连续治疗4～8周。

3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；等级资料采用非参数检验；重复测量数据采用重复测量数据的方差分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

4 疗效观察

4.1 观察指标 ①血液生化指标。分别于放疗前、放疗后1 周、放疗后8 周清晨空腹抽取两组患者静脉血，采用自动生化分析法检测血常规、肝功能。

②KPS（Karnofsky，卡氏评分）评分。于放疗前、放疗后8 周分别对患者进行KPS 评分，KPS 评分是功能状态评分标准，得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗。

③肝胆系癌症患者生存质量测定量表评分。采用肝胆系癌症患者生存质量测定量表评分（FACTHep，第4 版）［6］进行生存质量评分。（FACT-Hep）是目前国际上最为流行的生存质量评估问卷之一，分为身体状况（PWB）、社交/家庭状况（SWB）、情感状况（EWB）、功能状况（FWB）、肝胆特意板块（HEP）5 个维度。其中，PWB、SWB、FWB 维度均为0～28 分，EWB 维度0～24 分，HEP 维度0～76 分；得分越低，情况越好。

4.2 结 果

4.2.1 两组骨髓抑制情况比较 根据WHO 抗肿瘤治疗急性和亚急性毒性反应分度标准，骨髓抑制分为0～Ⅳ度5 个等级，放疗8 周后研究组发生骨髓抑制情况轻于对照组。两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组骨髓抑制情况比较 （例）

4.2.2 两组放疗前后肝功能比较 放疗前，两组患者的肝功能相关指标比较无明显差异（P＞0.05）。与本组放疗前相比，研究组放疗后1周AST（门冬氨酸氨基转移酶）和IBIL（间接胆红素）水平增高，差异有统计学意义（P＜0.05），ALT（丙氨酸氨基转移酶）、ALB（白蛋白）、DBIL（直接胆红素）、TBIL（总胆红素）、CHE（胆碱酯酶）水平的变化无统计学差异（P＞0.05）；放疗后8周与放疗前比较各指标无明显差异（P＞0.05）。与本组放疗前相比，对照组放疗后1周和放疗后8周ALT、AST、DBIL、IBIL、TBIL水平均增高，ALB、CHE水平均降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。放疗后1周、放疗后8周，研究组患者的ALT、AST、DBIL、IBIL、TBIL水平均低于对照组，而ALB、CHE水平均高于对照组，其差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组放疗前后肝功能比较 （）

表2 两组放疗前后肝功能比较 （）

注：与本组放疗前比较，①P ＜0.05，②P ＞0.05；与对照组同时间点比较，③P ＜0.05

组 别n研究组64对照组64时 间放疗前放疗后1周放疗后8周放疗前放疗后1周放疗后8周ALT（IU/L）37.59±7.36 39.86±6.87②③31.17±5.72②③38.74±9.14 46.17±7.90①45.29±7.88①AST（IU/L）56.84±8.61 61.70±8.88①③54.18±9.13②③58.71±9.39 66.28±9.54①67.02±7.51①ALB（g/L）40.04±9.02 39.93±8.19②③40.33±9.52②③40.22±9.45 35.86±7.64①33.77±6.69①组 别n研究组64对照组64时 间放疗前放疗后1周放疗后8周放疗前放疗后1周放疗后8周DBIL（µmol/L）2.23±0.97 2.16±0.52②③2.31±0.77②③2.29±0.76 2.88±0.71①2.83±0.69①IBIL（µmol/L）4.75±1.22 5.16±0.96①③4.93±0.72②③4.92±0.84 7.31±1.05①8.56±0.59①TBIL（µmol/L）6.94±1.47 5.04±0.83②③7.25±1.15②③7.20±1.16 10.19±1.39①11.39±0.82①CHE（IU/L）6517.98±278.72 6892.20±279.81②③7263.11±269.97②③6376.55±298.48 6207.55±303.95①5892.84±299.72①

4.2.3 两组放疗后8 周KPS 评分情况比较 放疗后8周，两组KPS 评分提高率（稳定和提高的患者例数占该组总例数的比率）比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者KPS评分变化比较 （例）

4.2.4 两组患者生存质量测定量表评分比较 研究组患者放疗后1周、放疗后8周在所有5个维度中的得分均优于放疗前（P＜0.05）；而对照组患者放疗后1 周各维度得分与放疗前无明显差异（P＞0.05），放疗后8 周在PWB、EWB、FWB 和HEP 的得分有所改善（P＜0.05）。两组组间比较显示，放疗后1 周和放疗后8 周，研究组在所有5 个维度中的得分均优于对照组，其中，EWB、FWB、HEP 3 个维度的优势更为明显。见表4。

表4 两组患者生存质量测定量表评分比较 （分，）

表4 两组患者生存质量测定量表评分比较 （分，）

注：与本组放疗前比较，①P ＜0.05，②P ＞0.05；与对照组相同时间点比较，③P ＜0.05，④P ＜0.01

组 别n研究组64对照组64时 间放疗前放疗后1周放疗后8周放疗前放疗后1周放疗后8周身体状况（PWB）15.03±5.39 11.02±5.68①③7.92±4.44①③15.75±7.68 14.19±6.22②13.12±6.93①社交/家庭状况（SWB）14.84±6.87 10.39±6.23①③11.08±6.34①③15.17±7.17 14.86±6.45②14.59±6.29情感状况（EWB）15.98±5.73 11.19±4.80①③9.88±3.24①④16.34±5.80 15.34±5.10②13.28±6.12①功能状况（FWB）16.25±5.53 12.76±5.04①③10.56±2.74①④15.92±7.03 14.88±6.55②13.06±6.56①肝胆特意板块（HEP）42.80±13.10 31.68±13.06①③28.65±7.21①④43.31±12.74 40.09±11.22②37.53±13.59①

5 讨 论

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率高。放射治疗是临床常用的原发性肝癌的治疗手段。但由于患者在诊断时往往已出现肝功能受损，肿瘤患者本身免疫力功能低下，放射治疗又会对机体的肝功能、造血功能、免疫功能等造成一定的损害，常引起患者出现骨髓抑制、肝功能损害等，影响患者的总体疗效和生存质量。因此，如何保护接受放射治疗的原发性肝癌患者的肝功能、造血功能和免疫功能，最大程度地提高原发性肝癌患者的治疗效果、改善预后、提高生存质量是亟需解决的问题。目前，现代医学对原发性肝癌放疗后肝功能损害、骨髓抑制、免疫力低下的常规治疗主要是在症状出现时使用保肝护肝药物如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、异甘草酸镁等，对出现骨髓抑制的患者予用粒细胞集落刺激因子、注射用重组人白细胞介素11等。但是，仍有部分患者肝功能持续损害、骨髓抑制难以纠正，影响患者的总体疗效和生存质量，且带来沉重的经济负担。

中医学认为，肝癌属于“癥积”“肝积”“积聚”“黄疸”“胁痛”等范畴，因机体正气虚损，脏腑阴阳失调，加之外邪入侵而发病。在肝癌的发生发展过程中，肝、脾两脏首当其冲。肝五行属木，主疏泄，疏泄功能障碍，易导致气郁、气滞。而脾主运化，五行属土。两脏五行生克为木克土，故而张仲景在《金匮要略》中说“见肝之病必先实脾”。其临床意义为肝病易损及脾脏。故诸多原发性肝癌病例表现为肝郁脾虚的证候，常表现为右胁闷胀窜痛、情志抑郁、神疲乏力等，舌苔薄白，脉弦或舌淡、舌边有压迹、舌苔厚腻，脉细弦或滑濡。

四逆散是出自汉代张仲景《伤寒论》少阴篇的名方，为调和肝脾的代表方剂。方中柴胡疏肝解郁，透达郁阳，为君；白芍养血敛阴，柔肝平肝，为臣；枳实理气消积，以利脾胃，为佐；炙甘草补益脾胃，调和诸药，为使。柴胡、枳实相配，一升一降，增强疏肝理气之功，柴胡、芍药相伍，一散一敛，疏肝而不伤阴，且有相反相成之效。白芍、甘草相合为芍药甘草汤，酸甘化阴，柔肝缓急。四药合用，既有调理肝脾之功，又具调和气血之能，是调理气机的基本方。四逆散在《伤寒论》中治疗肝胃气滞，气机不利，阳郁于里，不能透达四末所致的四逆证。后代医家扩展了其使用范围，凡由肝郁气滞，而见四肢厥逆，或肝脾不和所致的胸胁苦满、腹中胀痛或下利等均可使用。

现代医学研究发现，柴胡的主要有效成分是柴胡皂苷。柴胡皂苷D可通过调控mTORC 信号通路［7］，或上调LC3-Ⅱ的表达［8］，诱导肝细胞自噬，从而发挥抗肿瘤活性［7-9］。柴胡皂苷-b2 可通过抑制血管生成通路相关蛋白的表达，抑制HepG2细胞的迁移［10］。柴胡总皂苷可明显抑制人肝癌HepG2细胞增殖，促进其凋亡［11］。枳实的主要有效成分是黄酮类化合物。现代医学研究表明，黄酮类化合物可通过调节Bax/Bcl-xL等抑癌基因和蛋白的表达，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖［12］。甜橙黄酮可使AGS（人胃腺癌细胞系）胃癌细胞处于G2/M 期，诱导细胞凋亡，抑制AGS胃癌细胞的增殖［13］。芍药的主要活性成分是芍药苷。现代医学研究表明，芍药苷对慢性肝损伤及纤维化有保护作用［14］。芍药苷可能通过抑制TGF-β1/Smads 信号转导通路蛋白的表达强度而抑制肝癌HepG2 细胞的侵袭和迁移［15］。芍药苷含药血清对人肝癌细胞Bel-7402 有一定抑制作用［16］。芍药苷可通过上调促凋亡基因Bax 和P53 的表达［17］，或通过NF-κB 信号通路［18］，抑制HepG-2细胞的增殖和诱导其凋亡，达到抗肿瘤效果。

四逆散合方在临床上应用广泛，在保护肝功能［19-20］、改善乙肝病毒对肝组织的损害［21］、抗肝纤维化［22-23］以及治疗肝硬化腹水［24］、肝癌［25-26］等方面均发挥了重要的作用。而实验研究也证实，四逆散具有抗肝纤维化、抗脂肪肝、保护肝功能等功效。朱彩平［27］发现加味四逆散能显著改善实验性肝纤维化大鼠血清生化指标、放免指标及降低肝组织HYP 含量，减轻组织病理学改变，降低死亡率。王巍［28］研究发现复方四逆散可减轻脂质在肝脏内沉积、提高机体抗氧化能力，减轻脂质过化反应对肝脏的损伤，保护肝细胞。王东强［29］发现四逆散可降低肝损害小鼠血清转氨酶水平、升高肝损害小鼠血清SOD、GSH 水平，可减轻肝损害小鼠肝组织变性、坏死程度，具有保护肝细胞的作用。

综上所述，疏肝健脾法可降低肝郁脾虚型原发性肝癌患者放疗后不良反应的发生率，保护患者的肝功能，提高患者的生存质量；且中医干预简便实惠，不会增加患者的经济负担，患者的接受度高，具有很好的临床应用价值。