利妥昔单抗在B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗中的应用效果

马玉青，杨晓婷

(河南科技大学第一附属医院 血液内科，河南 洛阳 471000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是常见的恶性淋巴瘤。调查显示，约85%的NHL为B细胞NHL，患者主要临床表现为皮肤瘙痒、消化道出血、淋巴结肿大、腹部包块等[1]。表柔比星联合环磷酰胺、长春新碱、泼尼松(CHOP)化疗方案是目前临床常用的治疗措施，但长期实践指出，其长期缓解率约为50%，治疗效果欠佳[2]。利妥昔单抗属于一种单克隆抗体，能特异性结合CD20抗原，杀灭肿瘤细胞，具有显著的抗癌作用[3]。本研究探讨利妥昔单抗在B细胞NHL治疗中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。选取2017年5月至2018年5月河南科技大学第一附属医院血液内科收治的70例B细胞NHL患者。患者及家属签署知情同意书。按治疗方案将患者分为单一化疗组(35例)和利妥昔单抗组(35例)。单一化疗组：男21例，女14例；年龄43～74岁，平均(58.37±6.95)岁；3例套细胞淋巴瘤，19例弥漫大B细胞淋巴瘤，13例滤泡淋巴瘤；Ann Arbor分期为8例Ⅰ期，9例Ⅱ期，15例Ⅲ期，3例Ⅳ期。利妥昔单抗组：男23例，女12例；年龄42～73岁，平均(57.84±7.16)岁；5例套细胞淋巴瘤，18例弥漫大B细胞淋巴瘤，12例滤泡淋巴瘤；Ann Arbor分期为9例Ⅰ期，7例Ⅱ期，14例Ⅲ期，5例Ⅳ期。两组性别、年龄、疾病类型、Ann Arbor分期比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 纳入标准和排除标准(1)纳入标准：①确诊为B细胞NHL；②年龄>18岁；③CD20阳性。(2)排除标准：①合并心电图、血常规异常；②合并肝肾功能障碍、骨髓侵犯；③合并其他恶性肿瘤、化疗禁忌证；④合并中枢神经系统受累、内分泌系统疾病；⑤合并心、肝、肾等器官严重衰竭；⑥合并心理障碍、精神障碍。

1.3 治疗方法

1.3.1单一化疗组 采用CHOP化疗方案治疗，具体如下。第1～3天：60 mg·m-2表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司，国药准字H20000497]，静脉注射，每天1次；600 mg·m-2环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857)，静脉推注，每天1次；1.4 mg·m-2长春新碱(广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857)，静脉推注，每天1次。第3～7天，1 mg·kg-1泼尼松(黑龙江福和制药集团股份有限公司，国药准字H23020385)，口服，每天1次。

1.3.2利妥昔单抗组 采用利妥昔单抗联合CHOP化疗方案治疗，具体如下。CHOP化疗方案同单一化疗组。第1天，375 mg·m-2利妥昔单抗静脉滴注。首先将10 mg利妥昔单抗加入50 mL氯化钠注射液中，每小时25 mL，静脉推注，2 h完成推注。之后将500 mg利妥昔单抗加入50 mL氯化钠注射液，静脉推注，每小时10 mL，若治疗过程中患者无不良反应，间隔0.5 h增加每小时5 mL直至完成注射。

1.4 疗效评估标准经CT扫描淋巴结直径≤1 cm，细针穿刺显示阴性或无可触及淋巴结，骨髓组织学、形态学检测正常为完全缓解；可测病灶缩小>50%为部分缓解；病灶缩小<50%，增大<25%为稳定；出现新病灶或可测病灶增大>25%为进展。总有效率为完全缓解率与部分缓解率之和。

1.5 观察指标(1)疗效。(2)空腹取3 mL静脉血，离心(时间为10 min，半径为10 cm，转速为3 000 r·min-1)分离弃上清液，以流式细胞仪(美国，FACS CantoⅡ)测定T细胞亚群(CD4+、CD3+、CD4+/CD8+)水平。(3)随访1 a，记录患者6个月生存率、1 a生存率。(4)不良反应。

2 结果

2.1 疗效利妥昔单抗组治疗总有效率高于单一化疗组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗总有效率比较(n，%)

2.2 免疫功能治疗前，两组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，单一化疗组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平低于同组治疗前，利妥昔单抗组CD4+/CD8+水平低于同组治疗前(均P<0.05)。利妥昔单抗组治疗后CD4+、CD3+水平与治疗前比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，利妥昔单抗组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平高于单一化疗组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能比较

2.3 生存率随访6个月和1 a，利妥昔单抗组生存率均高于单一化疗组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组生存率比较[n(%)]

2.4 不良反应两组骨髓抑制发生率、脱发发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

B细胞NHL具有病情复杂、发病率高、致死率高等特点。我国B细胞NHL患者每年死亡病例大于2万人，高发年龄为40～50岁，平均死亡年龄<50岁[4]。CHOP化疗方案一直被认为是治疗B细胞NHL的标准方案，可有效杀灭肿瘤细胞，提高患者生存率，但易发生耐药，患者远期生存率较低[5]。

CD20抗原是一种Ⅲ型跨膜蛋白，在造血干细胞等正常细胞中无表达，但在肿瘤细胞中稳定表达，与抗CD20抗体结合后不会产生内化、修饰、脱落，故以CD20抗原为靶点是治疗B细胞NHL的有效方式[6]。利妥昔单抗是经人工基因工程技术研制的人鼠嵌合型抗CD20抗体，用药后可作用于B淋巴细胞，特异性结合CD20抗原，通过抗体依赖、补体依赖的细胞毒作用，拮抗肿瘤细胞增殖、生长，诱导肿瘤细胞凋亡。该药可增加表柔比星对耐药性肿瘤细胞的杀伤作用，提高化疗敏感性，进而发挥抗肿瘤的作用[7]。本研究结果显示，利妥昔单抗组治疗总有效率、6个月生存率及1 a生存率均高于单一化疗组，可见利妥昔单抗联合CHOP化疗方案治疗B细胞NHL的效果显著，可明显提高生存率。利妥昔单抗的不良反应主要由炎症介质引发，多发于首次输注时且与输注速度有关。本研究通过调整利妥昔单抗的首次输注量及注入速度，结果显示，利妥昔单抗组不良反应发生率与单一化疗组比较无明显差异。CD4+、CD3+、CD4+/CD8+为细胞免疫的敏感指标。肿瘤细胞可激活、诱导CD8+，抑制免疫应答，导致T细胞亚群CD4+/CD8+、CD4+、CD3+紊乱，影响免疫功能。王旭萍[8]研究指出，相较于单一CHOP化疗，利妥昔单抗、CHOP化疗联合应用对B细胞NHL的效果显著，可减少对机体免疫功能的影响，不会增加药物不良反应。本研究结果显示，治疗后利妥昔单抗组CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平高于单一化疗组，提示利妥昔单抗联合CHOP化疗可减轻机体免疫功能损伤。

综上所述，在对B细胞NHL患者采用CHOP化疗方案的基础上，加用利妥昔单抗的治疗效果确切，有助于保护机体免疫功能，提高生存率。