子宫内膜癌治疗的研究进展

佘远萍　黄玉梅

【摘要】 子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，手术治疗是最重要的治疗手段，根据术后的高危因素可以辅助放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。本文简述有关子宫内膜癌治疗方面的研究进展，包括手术治疗、放疗与化疗、靶向治疗与免疫治疗等方面，旨在帮助临床制定合理的子宫内膜癌的治疗手段。

【关键词】 子宫内膜癌 妇科外科手术 辅助疗法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.070 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）16-0-03

The Progress of Treatment in Endometrial Cancer/SHE Yuanping， HUANG Yumei. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -174

[Abstract] Endometrial cancer is one of the common malignant tumors of female reproductive system. The treatment of endometrial cancer should be individualized and mainly based on surgical treatment and supplemented by radiotherapy， chemotherapy and biological immunotherapy when necessary. This article mainly reviewed the research progress of the treatments of endometrial cancer， including surgical treatment， radiotherapy and chemotherapy， targeted treatment and immunotherapy， providing more rational treatment strategies.

[Key words] Endometrial cancer Gynecologic surgical procedures Adjuvant therapy

First-authors address： The Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin 541001， China

子宮内膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，据国家癌症中心统计，我国子宫内膜癌居女性恶性肿瘤第二位，随着人口的老年化加剧，其发病率及死亡率都呈逐步上升的趋势[1]。子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主，术后辅以放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等综合治疗。如何提高子宫内膜癌患者的生存率并改善预后是妇科肿瘤医师关注的焦点，现就其治疗的研究进展进行论述。

1 手术治疗

2019美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐，子宫内膜癌患者首选手术治疗进行分期，标准的术式是筋膜外全子宫切除或广泛子宫切除+双侧附件切除±盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除+腹水细胞学，然后根据有无高危因素（年龄≥60岁、深肌层浸润和淋巴脉管浸润）决定是否选用辅助治疗。子宫内膜癌患者大部分是老年女性，且伴有肥胖、高血压、糖尿病，传统的开腹手术存在创伤大、术后恢复时间较长、术后并发症多等缺点，腹腔镜微创手术可以缩短手术时间，减少术中出血量，降低术后并发症发生率，缩短住院时间，改善患者术后生活质量[2]。研究报道腹腔镜微创手术相较于开腹手术相比较，总体生存率无差异，微创手术具有住院时间短、较低30 d计划外入院率、恢复快等优点[3]。Song等[4]对具有中度风险特征（<50%子宫肌层受累和2～3级组织病理学，或>50%子宫肌层受累和1～2级组织病理学）Ⅰ期的179例子宫内膜癌患者进行单中心回顾性研究，发现微创手术特别是机器人手术的进展已使子宫内膜癌患者的围手术期结局得到改善，179例中度风险子宫内膜癌患者，其中135例（75.4%）接受了辅助放疗，77例（57%）接受了机器人手术，58例（43%）接受了开腹手术，机器人手术组中有8例（5.9%）复发，开腹手术组未发现复发，开腹手术组的5年无病生存率为100%，而机器人手术组为91.8%，两组间有统计学意义，两组之间的总生存期无差异，提示通过机器人手术观察到的较高的复发率是以前尚未观察到的，需要进一步研究。

淋巴结转移的存在是子宫内膜癌患者复发和生存的最关键的预后因素，为了达到准确分期和治疗的目的，应尽可能地行盆腔淋巴结切除术与腹主动脉旁淋巴结切除术。然而，对于早期子宫内膜癌患者是否需要常规行淋巴结切除术目前尚存在较大争议[5]。由于早期子宫内膜癌淋巴结受累患者的百分比非常低，因此有学者认为对早期子宫内膜癌根据高危因素进行选择性淋巴结切除。陈晓斐等[6]回顾性分析159例早期子宫内膜癌患者的临床资料，行淋巴结切除并不能改善患者的预后，因此认为早期子宫内膜癌可以不用行系统性淋巴结切除。同样有学者为了评价淋巴结切除术对低风险子宫内膜癌患者的无病生存期和总生存期的影响，回顾性研究257例子宫内膜样癌1级或2级的患者，子宫肌层浸润<1/2，没有术中出现宏观子宫外扩散的证据，184例行盆腔淋巴结切除术，73例不行盆腔淋巴结切除术，结果显示在早期低风险的子宫内膜癌患者中，不行盆腔淋巴结切除术不影响无进展生存时间和总生存率，提示低风险的子宫内膜癌患者可以行子宫切除术进行最佳治疗，不用行系统性淋巴结切除[7]。但有学者为了评估淋巴结切除术在早期子宫内膜癌患者中的治疗效果，进行一项回顾性分析，了解Ⅰ期子宫内膜样癌的老年女性患者的淋巴结切除术与生存之间的关系，采用Kaplan-Meier和Cox比例风险回归分析来确定Ⅰ期子宫内膜样癌年龄大于50岁的女性的淋巴结切除术与总生存期之间的关系，与淋巴结切除术相比，在年龄超过50岁的1级和2级患者中，淋巴结保存与更高的死亡风险相关，有统计学意义，多因素分析表明，淋巴结切除术是早期1型子宫内膜癌患者总生存期改善的独立预测因素，结果提示淋巴结切除术可以改善50岁以上1级和2级子宫内膜癌患者的总生存期[8]。

有研究认为子宫内膜癌的淋巴结转移的高危因素包括淋巴脉管浸润、组织学类型、肿瘤分期，建议行腹膜后淋巴结切除术，应尽可能地达肾静脉水平[9]。但有研究子宫内膜癌患者盆腔和主动脉旁淋巴结切除术（PPAL）与盆腔淋巴结切除术（PL）相比能否提高生存率，将1 015例行PL的患者与1 015例行PPAL的患者相匹配，结果显示高危复发患者的3年疾病特异性生存率相似，对预后因素的多因素分析表明，在高危复发患者中，PPAL与PL相比没有降低死亡风险，提示对于高危复发的患者，淋巴结切除术的范围不影响疾病特异性生存率[10]。有研究表明，在子宫内膜癌中进行前哨淋巴结作图可能成为系统性淋巴结除术的替代方法，可用于检测肿瘤有无转移[11-12]。有文献评估前哨淋巴结作图在子宫内膜癌中的可行性，研究了357例子宫内膜癌患者，前哨淋巴结活检后，对286例（80.1%）患者进行了完整的盆腔淋巴结清扫术，盆腔淋巴结转移的敏感性和阴性预测值均为100%，此外，在进行前哨淋巴结活检后，有117例（32.8%）患者完成了主动脉旁淋巴结清扫术，结果显示前哨淋巴结活检在检测淋巴转移方面具有良好的准确性[13]。Basaran等[14]将245例子宫浆液性癌患者分为仅接受前哨淋巴结作图的患者和进行系统性淋巴结切除术的患者，评估患者的生存率，产生相似的生存结果，表明子宫浆液性癌患者行前哨淋巴结作图在评估淋巴结转移方面提供了高度的可行性，安全性和准确性，且不影响其预后。前哨淋巴结检测的开展为子宫内膜癌“精准治疗”提供了一个崭新的思路。

2 放疗与化疗

具有高危因素的子宫内膜癌患者术后复发风险较高，需要通过辅助治疗包括放疗、化疗等来减少复发。有学者研究120例接受了淋巴结切除术的子宫内膜癌患者，发现在中高危患者中进行辅助治疗和治疗方式不能改善患者的结局，但是放疗将局部复发的风险降低了50%以上，阴道近距离放射治疗作为外部放射疗法是有效的[15]。国外学者报道子宫内膜癌术后高危患者接受辅助放疗可以提高患者的生存率，对患者有益[16-17]。

有一项对有高危因素的子宫内膜癌的回顾性研究显示，

3个周期的以铂类为基础的化疗降低患者复发的风险，提高了5年无病生存率[18]。有学者研究了1 751例ⅠA期子宫浆液性癌患者，将患者分为低，中和高风险组，其中1 012例（58%）接受了化療，而有739例（42%）未接受化疗，无化疗与较差的预后相关，接受化疗的患者5年总生存率分别为80%和67%，化学治疗改善了高危组和中危组的5年总生存期，但没有使低风险组受益，结果表明，对于ⅠA期子宫浆液性癌患者应采用个性化治疗[19]。Beavis等[20]研究478例早期子宫内膜癌的患者，与单独观察相比，在早期伴有LVSI的子宫内膜癌中，辅助治疗可改善无进展生存期，在低分化子宫内膜癌的患者中，与单独观察或放疗相比，有或没有放疗的辅助化疗都能改善无进展生存期。

有一项研究对660例高危子宫内膜癌患者进行分析，辅助化疗与放疗相结合与单独盆腔放疗组相比较，放化疗的5年总生存率为81.4%，而单独放疗的5年总生存率为69.1%，放化疗相比单纯放疗显著改善了总生存期，认为应该推荐放化疗这种治疗方案[21]。Lin等[22]对9 354例子宫浆液性癌患者进行Meta分析发现，无论疾病早期还是晚期，联合化疗和放疗与单纯化疗组相比，均明显降低了死亡率，具有潜在的生存优势。另一项研究也表明术后联合放化疗对于抑制肿瘤复发和提高患者生存率有积极作用[23]。张果等[24]对124例的晚期（Ⅲ～Ⅳ期）子宫内膜癌患者术后采用“三明治”疗法、化疗-放疗、单纯化疗，结果显示“三明治”疗法的患者3年生存率、5年生存率得到明显改善，且并未明显增加严重副反应的发生率，患者具有良好的耐受性。目前多主张放疗联合化疗进行辅助治疗，研究认为放化疗联合应用是子宫内膜癌的重要辅助治疗手段，“三明治”疗法治疗术后高危子宫内膜癌具有更好的疗效[25]。

3 靶向治疗与免疫治疗

随着对肿瘤分子机制研究的深入，子宫内膜癌的靶向治疗、免疫治疗也逐渐成为研究的热点。贝伐单抗可阻断VEGF通路，从而抑制肿瘤的生长和转移。Lorusso等[26]研究108例晚期或复发性子宫内膜癌患者，一组接受卡铂-紫杉醇标准剂量6～8个周期，另一组卡铂-紫杉醇和贝伐单抗15 mg/kg联合化疗和维持直至疾病进展或不可接受的毒性，结果显示贝伐单抗联合化学疗法治疗晚期/复发性子宫内膜癌，可改善无进展生存期，未能明显提高总体生存率。另一项研究贝伐单抗治疗晚期或复发性子宫内膜癌的结果也一样，接受贝伐单抗的患者与未接受贝伐单抗的患者相比具有相似的总体生存率[27]。乐伐替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在癌症治疗中表现出强大的抗血管生成活性。Vergote等[28]研究133例复发的子宫内膜癌患者，接受乐伐替尼的治疗，结果显示乐伐替尼对复发性子宫内膜癌患者具有适度的抗肿瘤活性，并且一般耐受性良好。

免疫检查点抑制剂可以逆转机体的免疫抑制，从而激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用，已被证明可成功用于错配修复缺陷的子宫内膜癌[29]。程序细胞死亡1（PD-1）/PD1配体（PD-L1）抑制剂是目前最为关注的免疫治疗药物，抗PD-1帕姆单抗，已被美国食品药品监督管理局批准上市[30]。有研究报道帕姆单抗在晚期PD-L1阳性子宫内膜癌患者亚组中显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤活性[31]。Makker等[32]研究53例晚期子宫内膜癌患者，发现乐伐替尼加帕姆单抗在晚期子宫内膜癌患者中显示出抗肿瘤活性。通过研究血管生成和免疫检查点抑制剂之间的协同作用，乐伐替尼/帕姆单抗组合有望成为子宫内膜癌的下一对活性药物[33]。

综上所述，子宫内膜癌以手术治疗为主，手术方式的选择应个体化，根据组织学类型、手术病理分期在术后辅以放疗、化疗，晚期或复发性子宫内膜癌患者的预后差，对于标准治疗后出现进展的恶性肿瘤，靶向治疗、免疫治疗可能是有希望的挽救治疗方法之一。

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（收稿日期：2020-03-20） （本文編辑：郎序莹）