脂质硬皮症研究进展

杜萌萌，刘明，张玉冬

1山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014；2山东中医药大学附属医院周围血管科，济南 250011

脂质硬皮症(lipodermatosclerosis，LDS)是下肢慢性静脉功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)进展过程中伴发的一种较为严重的皮肤改变[1]，是一种在静脉高压下白细胞活化和炎性介质表达增加引起的皮肤和脂肪的非细菌炎症反应，其概念由Huriez等[2]于1955年首次提出。2010年Shiman等[3]指出，LDS属于下肢静脉曲张C4b期病变，又被称为假性硬皮病(pseudoscleroderma)、硬化性脂膜炎(sclerosing panniculitis，SP)。

1 临床表现

LDS是皮肤溃疡形成的重要病理过程，主要发生在单侧或双侧小腿的下1/3处，尤以左侧病变多见，病变范围逐渐向足踝部发展，男女均可发病，病程长且病情反复。按病变过程可以分为早期、中期和晚期，早期主要表现为患肢疼痛明显，局部出现硬结、红斑、肿胀、皮温升高；中期皮色变暗，瘙痒伴鳞屑，淤积性皮炎，体表条索状硬结；久治不愈、病情反复，病情进入晚期，表现为色素沉着，皮肤增厚、变硬或萎缩甚至溃疡，呈“倒香槟瓶样”外观[4]。

我国CVI患病率为8.89%，其中10%的CVI患者会出现单侧或双侧下肢皮肤病变[5]。研究发现，LDS伴有溃疡的发病率为13%，单纯LDS发病率更高，且呈逐年上升趋势。LDS发病率高且病情反复，久治不愈，严重者可能引起皮肤坏死、癌变，给患者造成了沉重的心理负担，严重影响了患者的生活质量，甚至危及生命。

2 病因及发病机制

LDS的发病可能与年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、下肢血管循环障碍、淋巴管功能不全、纤溶系统异常等多种因素有关。

2.1 年龄、性别、BMI LDS好发于中老年女性，更频繁发生于BMI高的患者，梅奥诊所在一系列研究中指出大部分LDS患者为中老年人，目前年龄最大的患者为75岁。Bruce等[6]报道了97例急性期和慢性期LDS患者，其中87%为女性，表明雌激素等女性激素属于该病的致病因素，且解释了司坦唑醇治疗LDS成功的原因在于其具有抗纤溶作用及潜在的雄性激素特性。

有文献报道85%的LDS患者超重或者肥胖[7]。BMI增高可使高血压、高脂血症、糖尿病等代谢性疾病的发病率随之增高，容易引起血流动力学改变、血管壁损害、脂质过氧化反应及血管闭塞等，从而导致局部血液循环障碍及脂膜炎症的发生[8]。Bruce等[6]对71例LDS患者进行身高和体重测量发现，其中60例(85%)超重(BMI>30 kg/m2)，47例(66%)肥胖(BMI>34 kg/m2)。一项关于肥胖者皮肤表现的研究发现，LDS患者占肥胖者的0.5%(1/200)[9]。

2.2 下肢血管循环障碍 LDS通常与静脉畸形[10]有关，如慢性静脉功能不全、深静脉血栓形成、浅表性静脉炎、血栓性静脉炎等，主要原因为：①远心端静脉回流障碍，持续性静脉反流引起脂肪小叶静脉淤积甚至梗死；②静脉高压导致微循环障碍、液体潴留以及长期局部组织缺氧参与了LDS的形成机制，静脉高压导致毛细血管量减少、直径增加，血浆蛋白和红细胞外渗，最终引起纤维蛋白沉积和皮肤氧代谢障碍；③血管内壁受损，炎性细胞浸润可促进白细胞活化，使成纤维细胞数量增多，纤维素沉积，继发纤维化。目前公认的是，LDS是静脉疾病病理进展的一部分，最终导致皮肤溃疡。Morton等[11]认为静脉或纤维蛋白溶解系统出现细微异常或慢性淋巴水肿是导致纤维化的原因。

2.3 细胞因子 静脉畸形在LDS的发病过程中起着重要作用，但并不是LDS的唯一致病因素。LDS的形成与血管内皮生长因子、血管生成素和转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1等多种细胞因子密切相关。Herouy[12]发现，LDS发病与血管内皮生长因子、血管生成素密切相关。TGF-β1的增加可引起组织缺氧以及纤维细胞数量增多，导致胶原蛋白表达增加，促进了间隔纤维化(图1)。

图1 LDS的病理生理过程Fig.1 The pathophysiological process of LDS

“白细胞俘获理论”是指患肢微循环内的白细胞被激活释放蛋白水解酶，从而导致内皮损伤、纤维蛋白袖带沉积和局部组织缺血坏死，表明炎性因子参与了LDS的发病机制。研究表明，IL-8的表达与LDS的病情发展呈正相关[13]，蛋白酶也参与了LDS的发病机制，尤其是基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和纤溶酶原激活系统的纤溶因子。Herouy[12]研究了LDS组织样本中的纤溶因子及其抑制剂，结果显示，与健康皮肤相比，LDS组织中尿激酶型纤溶酶原激活剂、尿激酶受体的mRNA和蛋白水平均升高。由此可见，组织相关的纤维蛋白溶解活性增加会导致LDS病情的进展。此外，TGF-β1也是胶原蛋白产生的有效刺激因子，其通过炎性细胞释放到间质中，介导了LDS的皮肤纤维化[14]。

2.4 其他 纤维溶解系统的细微异常、慢性淋巴水肿、铁死亡(ferroptosis)亦与LDS发病有关。纤溶系统异常会引起微血栓和组织缺氧，刺激TGF-β1生成，从而引起纤维化。红细胞外渗以及慢性炎性浸润也参与了LDS的组织病理学变化[15]。Choonhakarn等[16]指出，LDS早期病变主要由红细胞外渗和淋巴细胞浸润引起，在亚急性期和慢性期，铁沉积或含铁血黄素对LDS的发生发展起主要催化作用。

3 治疗进展

LDS是病变局部组织及皮肤的硬化、纤维化改变，其损害具有不可逆性，目前的主要治疗原则为改善局部血液循环，主要治疗手段为加压疗法。但急性期LDS患者常由于疼痛不能忍受加压疗法，此时应首选纤溶疗法直至患者能忍受压力疗法。现将具体治疗方法总结如下。

3.1 加压疗法 加压疗法[17-18]不仅是一种对抗静脉曲张疾病的外部机械辅助手段，而且具有保护血管的作用，可收紧细胞旁屏障，从而防止由于液体渗透到血管周围组织而导致的慢性静脉功能不全的进展。弹力袜属于目前最常见的加压疗法，有多种作用机制：①促进下肢远端静脉回流和淋巴液回流，改善周围血运和淋巴流动，减轻水肿，预防血栓；②刺激纤溶系统，增加组织氧含量，抑制TGF-β1生成，从而减轻纤维化；③改善患肢组织微循环，且合理的加压治疗可防止溃疡发生并有利于溃疡愈合[19]；④改善静脉高压，减小毛细血管直径，抑制血浆蛋白和红细胞外渗，阻止纤维蛋白沉积。

对于急性期LDS患者，Miteva等[7]建议使用膝盖以下长度的开放式脚趾的3级加压长袜(脚踝处压力为30～40 mmHg)。研究表明1级(18～26 mmHg)和2级(26～36 mmHg)压力弹力袜可以消除皮肤水肿，且24 h持续压迫2～7周，患者局部红肿消退。Suehiro等[20]使用加压疗法治疗急性或亚急性期LDS，2～7周后患者症状明显减轻。Arendsen等[21]发现使用弹力袜可缩小继发于慢性静脉疾病的LDS的病变范围。但目前尚未有确切的研究说明弹力袜长度与LDS治疗效果的关系，且因其束缚不适、影响美观、可能引发瘙痒疼痛等导致患者依从性较差。

3.2 蛋白同化类激素和雄激素

3.2.1 司坦唑醇 又名康力龙，是一种合成蛋白同化类激素，属于人工合成睾酮衍生物，具有纤维溶解的作用，可以增加血管内纤维蛋白活性，减少纤维蛋白含量，常用于急性期LDS的治疗[22]。急性期LDS患者口服司坦唑醇(4 mg/d)8周以上可减轻疼痛，降低皮肤厚度。尽管司坦唑醇会产生不良反应，如水肿、高血压、多毛症、痤疮、肝功能和血脂异常以及痛经等，但停药后即可恢复。Gohel等[23]发现，使用低剂量司坦唑醇治疗急性期LDS患者可有效减轻疼痛和不适，使患者耐受弹力袜加压治疗。研究表明，LDS患者服用低剂量司坦唑醇(4 mg/d)会诱发转氨酶升高，但停药后可自行恢复正常[22]。

3.2.2 达那唑 达那唑为改良后的睾酮，是一种合成蛋白同化激素，属于弱雄性激素，具有相关的合成代谢特性。达那唑和司坦唑醇有相似的作用机制，对司坦唑醇不耐受者，可口服达那唑代替[22]。此外，达那唑能够增高C1-酯酶抑制剂的水平，可用于血管性水肿患者。与司坦唑醇相似，达那唑具有纤溶特性，即增高蛋白C和S、抗凝血酶Ⅲ和纤溶酶原的水平，降低血浆纤维蛋白原的表达水平。文献报道一例57岁患者左腿内侧疼痛加剧和发红5个月，服用达那唑后疼痛缓解[24]。然而，该药物可能会引起患者男性化、粉刺、油性皮肤，以及体重增加、肝脏转氨酶升高、液体潴留和高胆固醇血症等，停药后即可缓解。

3.2.3 氧雄酮 氧雄酮是一种合成类固醇，由双氢睾酮衍生而来，以其异常低的雄激素水平而广为人知，同时伴有温和的合成代谢作用和较轻的肝脏毒性。Péret等[25]报告了一例61岁女性急性期LDS患者，通过注射氧雄酮使其患肢水肿、红斑和疼痛得到缓解。

3.3 己酮可可碱 己酮可可碱是黄嘌呤衍生物，可刺激纤溶并改善血流动力学和微循环，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平并抑制胶原代谢。静脉功能不全可导致长期静脉高压，引起毛细血管内皮损伤，纤维蛋白原通过血管壁渗入真皮，形成经典的纤维蛋白袖套。己酮可可碱可以改变血液流变，使内皮正常化，通过调节TNF-α的水平和抑制胶原代谢，有效地保护内皮细胞免受损伤[26]。己酮可可碱常用剂量为800 mg，每天3次，常见的不良反应包括胃肠道不良反应，如恶心、腹泻等[27]。Santana等[28]使用己酮可可碱(800 mg，每天3次)治疗LDS，结果显示其疗效优于安慰剂组。Gloviczki等[29]指出对于不良反应不明显的LDS患者，推荐己酮可可碱联合弹力袜治疗。

3.4 手术疗法

3.4.1 LDS组织切除术 Gellada等[30]认为LDS组织切除术联合血管闭合术操作简便、易实施，可以解决顽固性静脉溃疡。在下肢静脉功能不全的C5/6和C4B期，根治性手术彻底清除了硬化的皮层和溃疡面分泌物，并治疗了相关的静脉，与非手术治疗相比，更有利于提高患者生活质量。

3.4.2 泡沫硬化治疗 超声引导下泡沫硬化治疗是一种简单、经济的治疗方法，能显著缓解慢性静脉疾病的临床症状，降低LDS发病率。Davis等[31]使用聚多卡多醇静脉泡沫硬化治疗C3-C6患者，结果显示其可以缓解患者CVI症状，促进LDS恢复和溃疡愈合。Gillet等[32]对418例接受硬化治疗的患者进行疗效和安全性评估，将≥75岁的患者与18～74岁患者进行比较，结果显示，硬化治疗在老年患者中安全、可行。

3.5 其他疗法 皮损内注射糖皮质激素(如倍他米松)可阻止疾病向硬化和晚期瓶颈畸形进展，但可能引起注射局部萎缩或溃疡[33]。辣椒素具有抗纤溶和抗血栓作用，局部外用可以缓解LDS引起的瘙痒、神经病变感觉和疼痛[34]。

4 总结与展望

综上所述，LDS是下肢静脉功能不全患者常见的一种并发症，其发病机制比较复杂，是一个多因素参与、多致病因子调控的复杂的病理生理过程。因此，总结及进一步研究其发病机制有利于该病的早期诊断及合理治疗，有助于改善患者预后，提高患者的生活质量。虽然目前LDS的治疗取得了一定的效果，但仍不能完全抑制疾病的发生和发展。LDS的药物治疗虽然能缓解症状及延缓病情进展，但疗效及不良反应方面存在较大的个体差异。相反，利用手术方法治疗下肢静脉功能不全，以纠正下肢静脉高压、延缓LDS病变的进程，其疗效更为确切，因此，大隐静脉高位结扎剥脱、硬化剂治疗、电凝、射频消融等针对下肢静脉功能不全的手术治疗可能有更广阔的应用前景。总之，寻找更为有效的药物和手术方法，改善血管通路，提高对发生LDS后皮肤纤维化的治疗效果，是未来LDS治疗的重要发展方向。