BCR/ABL伴JAK2突变阳性骨髓增殖性肿瘤1例并文献复习

李俊南，朱艳，詹茜，王利，刘林，罗小华*

1重庆医科大学附属第一医院血液科，重庆 400016；2陆军军医大学西南医院血液科，重庆 400038

骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)是一组多能造血干细胞克隆性疾病，2016年WHO修正的新分类中将MPN分为两类：BCR/ABL基因阳性慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)和BCR/ABL基因阴性MPN[1]。JAK2基因在BCR/ABL基因阴性MPN发病机制中起着重要作用，尤其在真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)及原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)中有较高的致病性[1]。BCR/ABL及JAK2基因常独立存在于两种疾病中[2]，但临床发现两者可同时存在于血液肿瘤患者中，因发生率极低，临床特点尚未完全明确。现报告1例BCR/ABL伴JAK2突变阳性MPN患者的临床资料，并对相关文献进行复习。

1 病例资料

1.1 病史 患者女，66岁，因“体检发现脾脏增大9年，双下肢乏力3个月”入院。2007年患者常规体检行腹部B超发现脾脏增大(具体不详)，未就诊。2016年7月患者出现双下肢乏力，易疲倦，无黑便，2016年10月24日就诊于重庆医科大学附属第一医院，并收治入血液内科。起病以来，患者精神、食欲无明显变化。既往史：否认乙肝、结核等病史，个人史、家族史无特殊。

1.2 入院后体检 体温36.3 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压110/70 mmHg，体型偏瘦，自主体位，全身皮肤无黄染及淤斑，浅表淋巴结未扪及肿大，腹部膨隆，全腹无压痛及反跳痛，肝脏肋下未扪及，脾脏肋下5 cm可扪及，质地硬，边界清楚，表面光滑。

1.3 辅助检查 血常规：白细胞47.3×109/L，红细胞2.81×1012/L，血红蛋白51 g/L，平均红细胞体积61.2 fl，平均红细胞血红蛋白量18.1 pg，平均红细胞血红蛋白浓度297 g/L，血小板363×109/L，中性粒细胞百分比78.0%，嗜碱性粒细胞百分比6.0%，网织红细胞百分比2.1%，网织红细胞绝对值61.4×109/L。二便常规均正常，肝肾功能、电解质、血脂、血糖正常。

1.4 影像学及其他检查 腹部B超示：脾脏长径242 mm，厚约126 mm。骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活跃，见大量泪滴状红细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分59分。骨髓活检示：骨髓组织增生活跃，原始幼稚细胞散在可见，纤维组织广泛增殖。流式免疫分型检测报告示：异常髓系原始细胞约占全部有核细胞的0.64%，粒细胞比例明显增高。融合基因检查示：BCR/ABL(P210)融合基因阳性表达率127.81%，JAK2V617F突变阳性(未定量检测)；染色体：46,XX,t(9;22)(q34;q11)。

1.5 诊断及治疗 入院时诊断为慢性髓系白血病合并骨髓纤维化。予以口服伊马替尼400 mg/次，1次/d，定期复查血常规、腹部B超、骨髓检测、BCR/ABL及JAK2V617F基因(荧光定量PCR)。6个月后复查骨髓穿刺及活检较前无改善，基因检查提示JAK2V617F突变率升高，最终诊断为慢性髓系白血病合并JAK2阳性原发性骨髓纤维化。

2018年8 月3 日(服用伊马替尼22个月)患者入院查血常规：白细胞4.66×109/L，血红蛋白72 g/L，血小板352×109/L；腹部B超示：脾脏长径196 mm；骨髓穿刺涂片示：骨髓增生欠活跃；骨髓活检示：骨髓增生减低合并纤维组织增生；检测BCR/ABL融合基因阴性，JAK2V617突变率为73.3%。因此，开始服用JAK2基因抑制剂(卢可替尼)5 mg/次，2次/d，服用1个月左右因肌肉酸软，自行停药。但贫血明显改善，输血周期延长，血小板明显下降，脾脏大所致的腹胀症状明显好转，停用卢可替尼4个月后(服用伊马替尼27个月)复查JAK2V617F突变率为59.5%。治疗过程中患者血常规指标变化如图1所示，基因突变率、脾脏长径变化如图2所示。

2 文献检索与复习

在万方知识服务平台文献检索首页输入关键词“慢性髓系白血病/CML”“慢性粒细胞白血病”，在结果搜索关键词中输入“JAK2”，共显示52条，筛查到5例简短中文个案报道。于PubMed-NCBI首页输入“chronic myelogenous leukemia”“JAK2”及“BCR/ABL”“JAK2”，可检索到556篇相关文献，其中筛查到流行病学研究文献3篇，个案报道31篇(2篇无法获取全文)。精读29篇英文个案文献，收集有详细报道的具有BCR/ABL重排及JAK2阳性个案46例，其中男34例，女12例，中位年龄58岁，地域分布：欧美国家27例(德国9例，美国7例，意大利6例，法国3例，英国1例，罗马尼亚1例)，亚洲国家19例(中国7例，韩国6例，日本3例，加拿大2例，马来西亚1例)。

图1 治疗过程中患者白细胞、血红蛋白和血小板变化情况Fig.1 Changes of leukocytes, hemoglobin and platelets of the case during treatment process WBC.白细胞；Hb.血红蛋白；PLT.血小板

图2 治疗过程中患者BCR/ABL、JAK2基因突变率及脾脏长径变化情况Fig.2 Mutation rate of BCR/ABL and JAK2 gene and the change of spleen diameter of the case during treatment process

将46例患者按初诊诊断及基因检测结果分为BCR/ABL重排阳性组、JAK2阳性组、JAK2及BCR/ABL双阳性组。其中13例(28.26%)初诊诊断为BCR/ABL重排阳性，治疗过程中发现JAK2阳性；14例(30.43%)初诊诊断为JAK2阳性，治疗随访过程中出现BCR/ABL重排；19例(41.30%)初诊即发现BCR/ABL重排及JAK2突变阳性。有详细血常规资料的共33例，方差分析结果显示，3组患者白细胞、血红蛋白、血小板数量比较，差异均无统计学意义(白细胞P=0.349，血红蛋白P=0.247，血小板P=0.944，表1)。

表1 初诊时BCR/ABL重排阳性组、JAK2阳性组、JAK2及BCR/ABL双阳性组血常规指标比较Tab.1 Comparison of blood routine indexes among BCR/ABL(+) rearrangement group, JAK2(+) group and bi-JAK2(+)-BCR/ABL(+) group at initial diagnosis

3 讨 论

BCR/ABL伴JAK2基因突变临床罕见，国外首例于2007年由Hussein等[3]报道。近年来，此类病例引起了重视，多项回顾性研究显示其发生率为0.2%～4.0%[4-5]。本研究总结既往详细报道的病例及其临床特点，以期为临床诊疗提供依据。

BCR/ABL及JAK2基因双阳性患者的临床分类：①初诊BCR/ABL重排阳性，治疗过程中JAK2基因由阴性转为阳性；②初诊JAK2基因阳性，治疗过程中BCR/ABL重排由阴性转为阳性；③初诊两个基因均阳性。两个基因的发生发展可能存在密切联系，目前有两种观点：①单一克隆，JKA2基因为原始突变，BCR/ABL重排为获得性突变，在发病过程中优势基因发病；②双突变克隆双起源，两者独立发生于不同的干祖细胞，突变及发病过程无关联[6]。有研究发现，JAK2、CALR等基因可以驱动BCR/ABL重排，同时起着调控BCR/ABL基因稳定性和致癌效应的作用[7-8]。Iurlo等[9]对BCR/ABL重排及JAK2基因突变阳性的干细胞进行分选，发现两个基因多独立存在于不同的干细胞中。本研究结果显示，两个基因出现的先后顺序对血常规各项指标无明显影响，表明两种基因突变可能是独立发生的。

既往病例报道显示，单独使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗时，BCR/ABL基因突变率下降而JAK2基因突变率持续升高，提示TKI对JAK2基因无效，两个基因可能是相互独立的。但也有少量报道显示，在使用伊马替尼治疗过程中，BCR/ABL及JAK2基因突变率同步下降[10]；另有4例患者使用达沙替尼治疗，其中2例JAK2基因突变率明显下降[11-12]，表明部分TKI对JAK2可能起抑制作用，分析原因为两种异常基因可能存在于同一克隆中，因此TKI可间接抑制JAK2，但病例数较少，无法确定是否有统计学差异。本病例在加用卢可替尼后输血次数及脾脏疼痛症状均明显缓解，因此，此类患者中一旦发现有阳性基因，尽早加用相应的靶向药物，可能对控制疾病进展有重要作用[13-14]。

综上所述，BCR/ABL伴JAK2基因突变患者临床罕见，在临床诊治过程中需引起重视，尤其是在对初发疾病进行针对性治疗效果欠佳时，需进行积极的筛查。对于JAK2基因是否为BCR/ABL基因的促发基因，目前观点不一，尚需大样本的基础研究证实。BCR/ABL伴JAK2基因突变临床诊疗难度大，但目前两种基因均有相应的靶向药物，可在一定程度上提高疗效，但如何将两种靶向药物合理组合、选择合适的剂量和疗程有待进一步临床研究。