紫杉醇致卵巢癌患者严重心律失常1例

王秀秀 杨兵

[摘要]紫杉醇是一种具有独特结构和作用机制的抗肿瘤药物，紫杉醇联合铂类为卵巢癌治疗的一线化疗方案。紫杉醇的心脏毒性作用比较少见，但有报道该药可引起无症状的心电图异常、血压改变、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心脏改变，使患者心功能降低，从而影响疗效，降低患者生活质量，这些改变可发生在用药期间或在用药后数年才表现出来。因此，尽早发现紫杉醇的心脏毒性作用，及时采取有效措施，减少心脏并发症的发生，在肿瘤治疗中具有重要意义。本文通过1例卵巢癌患者使用紫杉醇后出现心律失常的案例，对紫杉醇引起心律失常的机制以及处理方案进行了分析和探讨。

[关键词]紫杉醇;心律失常;顺铂;化疗

[中图分类号] R739.63          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）7（c）-0189-06

One case of severe arrhythmia caused by Paclitaxel in ovarian cancer patient

WANG Xiu-xiu1   YANG Bing2▲

1. Department of Obstetrics and Gynecology， Fuling Central Hospital of Chongqing City， Chongqing   408000， China; 2. Hospital of Chongqing University of Posts and Telecommunications， Chongqing   400065， China

[Abstract] Paclitaxel is an antitumor drug with unique structure and mechanism of action. Paclitaxel combined with Platinum is the first-choice chemotherapy for ovarian cancer treatment. Cardiotoxicity of Paclitaxel is rare， but there are reports that the drug can cause a series of cardiac changes such as asymptomatic eletrocardiogram abnormalities， blood pressure changes， arrhythmias， myocarditis， pericarditis， tamponade， acute myocardial infarction， heart failure， shock， chronic cardiomyopathy， etc， which reduce heart function of patients， thus affecting curative effect， reducing the quality of life， and these changes may occur during medication or several years after medication. Therefore， it is of great significance in tumor therapy to discover the cardiotoxicity of Paclitaxel as early as possible and take effective measures to reduce the occurrence of cardiac complications. The mechanism and treatment scheme of Paclitaxel-induced arrhythmia were analyzed and discussed through a case of arrhythmia in ovarian cancer patient after Paclitaxel administration.

[Key words] Paclitaxel; Arrhythmia; Cisplatin; Chemotherapy

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，发病率居妇科恶性肿瘤第3位，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，死亡率位列妇科恶性肿瘤之首[1]。卵巢癌发病隐匿，早期患者症状不明显，70%的患者确诊时已分期较晚，其5年生存率约为40%[2]。卵巢癌的标准治疗方法是以手术为主，术后辅以铂类为基础联合紫杉醇的全身化疗。本文报道1例卵巢癌患者使用紫杉醇后出现心律失常的病例，以期引起对于紫杉醇类药物化疗相关不良反应的重视，尽可能降低化疗药物毒副反应，提高肿瘤患者化疗的安全性。

1病例资料

患者，女，42岁，身高155 cm，体重52.5 kg，因“发现盆腔包块3 d”于2019年3月11日入院。既往无糖尿病、心脏病、高血压病病史，术前行心电图检查提示正常（图1），人附睾蛋白135.80 pmol/L、CA125 135.20 U/ml，于2019年3月18日行剖腹探查+全子宫双附件切除+大网膜切除+盆腔淋巴结清扫术+盆腔粘连松解术。术中见：左卵巢增大，形成包块约10 cm，右侧卵巢增大形成包块直径约12 cm，大网膜处扪及块状增厚及多个菜花样结节，0.2～1.0 cm，大小不等。双侧卵巢肿瘤冰冻病理检查回示：（左、右侧卵巢）癌，考虑浆液性癌。术后病理检查及免疫组化结果提示子宫及双侧附件：①双侧卵巢高级别浆液性乳头状癌。②（左侧）输卵管浆膜层见癌组织侵犯，（右侧）慢性输卵管炎。③慢性子宫颈炎伴潴留囊肿，子宫内膜呈增生期改变，双侧宫旁切缘未见癌组织。④大网膜及（盆腔病灶组织）见癌组织浸润性种植。⑤（左侧盆腔）淋巴结五枚未见癌组织转移（0/5）。⑥（右髂总、髂外、左闭孔、左髂内、左腹股沟深）淋巴结11/14见癌组织转移。免疫組化（20）：雌激素受体（ER）（+，40%）;MLH1（+）;MSH2（+）;MSH6（+）;p53（+）;PAX8（+）;PMS2（+）;WT1（+）。细胞块：（腹腔冲洗液离心细胞块）查见癌细胞，免疫组化支持浆液性癌。免疫组化（1）：CK5/6（+）;ER（+）;Ki-67（+，20%）;MC（-）;p53（+）;PAX8（+）;WT1（+）。诊断卵巢高级别浆液性乳头状癌IIIB期，于2019年3月24日开始予TP128[紫杉醇（哈药集团，生产批号：201812012）+顺铂（齐鲁制药，生产批号：AA1A8034A）]方案静脉+腹腔用药化疗，具体方案：紫杉醇（135 mg/m2）213.5241 mg，实际用量210 mg，静脉滴注，第1天（D1）;顺铂（75 mg/m2）118.6245 mg，实际用量110 mg，腹腔灌注，D2;紫杉醇（60 mg/m2）94.8996 mg，实际用量90 mg，腹腔灌注，D8。化疗期间诉轻微恶心、呕吐不适，未诉心慌、胸闷不适，患者第1次化疗结束后于2019年4月3日出院，院外无腹痛、畏寒、发热、恶心、呕吐等不适，有心慌不适，但未进一步诊治。患者于2019年4月13日再次入院拟行第2次化疗，化疗前行常规体格检查示心率68次/min。心电图提示：窦性心动过速，频发室性早搏（四联律）（图2）。CA125、人附睾蛋白正常。完善动态心电图提示动态心电图：室上性早搏总数1次，频发室性早搏总数15 990次，二联律17次，三联律7次，R-R长间歇≥2.0秒0次，ST-T未见明显异常，心率变异性分析：时域：轻度降低（图3）。心脏彩超提示：三尖瓣轻度反流，心律不齐。N-末端脑钠肽（化学发光）541.00 pg/ml，心肌酶谱、肌钙蛋白未见明显异常。心内科会诊后考虑心律失常、窦性心动过速、频发室性早搏，加用比索洛尔2.5 mg qd口服控制心室率、心律失常，预防恶性心律失常发生，加用稳心颗粒5 g tid冲服控制心律失常，必要时可予0.9%生理盐水250 ml+利多卡因0.4 g以10滴/min静滴抗心律失常，监测心律、心率。经药剂科、肿瘤科、心内科会诊后均考虑为紫杉醇引起的不良反应，建议避免使用心脏毒性药物如阿霉素类及紫杉醇类。待患者口服控制心律失常药物5 d后，于2019年4月20日经与患者充分沟通及交代风险，给予多西紫杉醇（恒瑞制药，生产批号：190109AG）+顺铂静脉化疗，多西紫杉醇（60 mg/m2）94.7256 mg，实际用量90 mg，静脉滴注，D1;顺铂（75 mg/m2）118.407 mg，实际用量110 mg，腹腔滴注，D2;化疗过程中患者未诉心慌等情况。2019年5月12日第3次化疗前检查N-末端脑钠肽（化学发光）92.10 pg/ml，心电图提示窦性心律、频发室性早搏（图4）。继续使用上述方案化疗6个疗程，疗程均间隔3周，具体如下：2019年6月2日行第4次化疗，2019年6月23日行第5次化疗，2019年7月14日行第6次化疗，2019年8月4日行第7次化疗，共计化疗7个疗程，第4～7次化疗期间N-末端脑钠肽、心肌酶谱、肌钙蛋白均正常，但心电图均提示频发室性早搏。第4、5次化疗前心电图具体见图5～6，第6次及第7次化疗前心电图报告与第5次化疗前心电图相似。化疗期间及化疗后，患者未出现胸闷、心悸不适加重的情况，化疗结束后患者每月于我科随访复查，肿瘤标志物指标控制良好，心电图仍提示室性早搏，但较前改善（图7），现仍严密随访中。

2讨论

2.1对紫杉醇类化疗药物心脏毒性的基本认识

紫杉醇广泛应用于包括卵巢癌在内的各种恶性肿瘤的治疗中[3-4]。有研究认为紫杉醇与铂类联合化疗方案是卵巢癌目前疗效最佳的化疗方案之一[5]。紫杉醇的常见不良反应为骨髓抑制、变态反应、神经毒性、肝肾毒性及心脏毒性[6-7];据国外报道使用紫杉醇化疗所致心脏毒性发生率为14%，其中心律失常发生率为2.7%[8]，心脏毒性是化疗最严重的不良反应之一，可导致患者死亡率的上升。

心脏毒性按照发生时间可分为急性、亚急性或慢性。急性或亚急性心脏毒性可在治疗开始至治疗结束后2～4周内发生，以可逆性心律失常为特征，表现为心律失常、QT间期延长、急性冠脉综合征、心包反应、心肌功能改变等。慢性心脏毒性发生在治疗后4周，严重者可导致不可逆性心力衰竭甚至死亡[9]。若患者既往有心脏病史，心脏系统疾病发生率明显高于无心脏病患者。

2.2紫杉醇引起心律失常的机制分析

紫杉醇引起心律失常多数发生于用药期间，少数在化疗后的很长一段时间才表现出来[6]。紫杉醇引起心律失常的机制尚不清楚，目前有两种解释：一种解释是因为大量组胺的释放。动物实验表明[10]，大量释放的组胺可刺激心脏上的组胺受体，从而导致心脏传导功能异常或心律失常;另外一种解释可能是通过对亚细胞细胞器的影响而诱导心肌损伤。

2.3病例患者出现心律失常的原因分析

顺铂为铂类抗肿瘤药物，药物作用机制主要是与核苷反应生成核苷-铂结合物，与DNA结合，抑制DNA的复制，从而产生抗肿瘤活性，主要用于治疗头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等实体瘤，顺铂的常见不良反应为肾毒性、血液毒性、神经毒性等，但顺铂引起的心脏毒性较罕见，相关报导极少。

本例患者既往无心脏病史，术前及第1次化疗前心电图检查示无明显异常，第1次化疗后有心慌不适，第2次化疗前检查提示严重心律失常，故考虑该患者心律失常由第1次化疗引起。因紫杉醇引起心律失常较顺铂常见，且该患者第1次化疗后继续使用顺铂没有进一步加重心脏损伤，由此考虑患者出现心律失常为紫衫醇引起的不良反应。

2.4患者出现心律失常后治疗方案选择策略

据报道[11]，对于没有出现临床心血管症状的窦性心动过缓患者，可以继续使用紫杉醇，不需要调整剂量;对于有症状的窦性心动过缓、心脏传导阻滞的患者，使用紫杉醇时应给予密切监护;心脏损害严重的病例，应该考虑安装临时或永久性心脏起搏器，或者使用心肌保护药物，以便减少化疗时对心脏的损伤。

本案例患者使用紫杉醇+顺铂第1次化疗后检查提示严重心律失常，且患者自诉有心慌症状，经相关科室会诊后给予比索洛尔、稳心颗粒控制心律失常。该患者诊断卵巢高级别浆液性乳头状癌ⅢB期，根据国家综合癌症网络（The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[12]，目前卵巢癌分期Ⅱ～Ⅳ期的一线化疗方案为紫杉醇+铂类、多西紫杉醇+铂类、铂类+阿霉素脂质体，因此该患者后续方案的选择除了考虑化疗效果还必须综合考虑其副作用心脏毒性。由于阿霉素为蒽环类药物，具有明显的心脏毒性，不宜选用[13]。与患者充分沟通，告知其可严密监测下继续使用紫杉醇，但可能会出现进一步的心脏毒性，该患者要求更换化疗药物，结合NCCN指南故考虑更换为其他紫杉醇类药物。紫杉醇类药物包括多西紫杉醇、紫杉醇白蛋白、紫杉醇脂质体等。

紫杉醇白蛋白是将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒，一个白蛋白分子与7个紫杉醇分子结合，利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗效果。研究显示[14]，白蛋白紫杉醇在心脏方面的不良反應发生率与紫杉醇无显著性差异，而在贫血、粒缺、乏力、肌痛、周围神经病变方面白蛋白紫杉醇不良反应的发生率高于紫杉醇，故不予考虑。紫杉醇脂质体是将紫杉醇包埋在脂质微粒中的新型制剂[15]，主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，紫杉醇脂质体可有效抑制卵巢癌细胞增殖及转移能力[16]。有研究报道，紫杉醇脂质体治疗卵巢癌的效果优于紫杉醇，且能减轻患者不良反应，提高用药有效性和安全性[17]，但该患者因经济条件原因未使用。

多西紫杉醇由欧洲紫衫的针叶中提取，作用机制与紫杉醇相同，但与微管结合部位的亲和力更高，同时具有较高的抗癌活性和较广的抗瘤谱[18]。苏格兰一项多中心的关于多西紫杉醇+卡铂与紫杉醇+卡铂的Ⅲ期临床试验[19]显示，多西紫杉醇的血液毒性高于紫杉醇，而心脏毒性较少见。该患者卵巢癌分期ⅢB期，在使用紫杉醇+顺铂化疗后出现较严重的心律失常，通过上述综合分析，该患者可考虑更改为多西紫杉醇+顺铂化疗方案，但用药过程中仍需密切监护心脏功能，做好心电监护。

多西紫杉醇+顺铂化疗方案在患者的后续治疗中，未再出现严重的心脏毒性反应。因此，从后续治疗的临床效果来看也佐证了紫杉醇引起了心律失常，而更换使用多西紫杉醇和顺铂方案的合理性。

3小结

本例患者考虑为使用紫杉醇化疗所致心律失常，通过对该例患者的诊治，进一步学习和认识了紫杉醇引起的心脏毒性的临床特征及防治，并加深了各类紫杉醇药物作用机制的区别及引起不良反应的对比。通过此病例提示临床医生在使用紫杉醇期间除了关注常见的骨髓抑制、变态反应及神经毒性外，还需警惕药物引起心脏毒性，化疗期间需常规监测心电图，化疗结束后亦应长期监测心电图、心功能，警惕心律失常加重或晚期心律失常的发生，化疗结束后仍需严密随访患者。紫杉醇作为抗肿瘤药物在临床上广泛应用并取得了巨大的成就，但在使用紫杉醇过程中可能出现不同程度的不良反应，故临床使用时仍需不断摸索在保证治疗效果的同时，尽可能降低肿瘤患者化疗的副作用，力求为患者制定更合理、更高效、更安全的个体化治疗方案。

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（收稿日期：2019-11-14）

[作者简介]王秀秀（1984-），女，硕士，从事妇科肿瘤及生殖内分泌的基础和临床研究

▲通讯作者