miRNA-381在恶性肿瘤中的研究进展

徐洁欢 向琳 李耀军 邓玉屏

[摘要] miRNA是一类非编码RNA，在细胞增殖、凋亡以及分化过程中扮演着十分重要的角色。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年来新鉴定的出的一种miRNA，miR-381的编码基因位于14号染色体的长臂上，属于miR-154基因家，最早发现于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、结肠癌和骨肉瘤等恶性肿瘤中异常表达，提示其在肿瘤的发生和进展中起重要作用。本文就miR-381与恶性肿瘤的相关研究进展作一综述。

[关键词] miRNA;miRNA-381;恶性肿瘤;研究进展

[中图分类号] R739          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）7（c）-0022-04

Research progress of miRNA-381 in malignant tumors

XU Jie-huan1   XIANG Lin1▲   LI Yao-jun1   DENG Yu-ping2

1. School of Nursing， Changsha Health Vocational College， Hu′nan Province， Changsha   410600， China; 2. The Fifth Department of Gynecoma， the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine， Central South University， Hu′nan Province， Changsha   410013， China

[Abstract] miRNA is a kind of noncoding RNA， which plays a very important role in cell proliferation， apoptosis and differentiation. The miRNA-381 （hsa-miR-381） is a kind of new micrornas which is identified in recent years. The encoded gene， originally found in the stomach， which belongs to the miR-154 gene family， is on the long arm of chromosome 14. Several studies have shown that miR-381 has abnormal expression in lung cancer， liver cancer， colon cancer， malignant tumors and other osteosarcoma， which plays an important role in the occurrence and progress of tumor. This paper summarizes the research progress of miR-381 in multiple malignant tumors.

[Key words] miRNA; miRNA-381; Malignant tumor; Research progress

miRNA是重要的转录后调控因子，通过靶向mRNA抑制基因翻译或促进RNA降解，进而实现对生物机体中多种基因表达的调控，在细胞增殖、凋亡以及分化过程中扮演着十分重要的角色[1]。研究表明，miRNA功能异常是产生恶性肿瘤的重要因素[2]。microRNA在癌症的发生发展过程中发挥着癌基因或者抑癌基因的作用，能够通过靶向调控下游基因的表达影响癌细胞的增殖、凋亡、分化及迁移等[3]。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年来新鉴定出的一种miRNA[4]。miR-381的编码基因位于14号染色体的长臂上，属于miR-154基因家。miR-381是一种癌症相关基因，最早发现于胃癌。有研究表明，miR-381在肺癌、肝癌、结肠癌和骨肉瘤等恶性肿瘤中异常表达，提示其在肿瘤的发生和进展中起重要作用[5]。因此，本文就miR-381与恶性肿瘤的相关性作一综述。

1 miR-381与肺癌

根据肺癌病理类型不同，可以将肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC较为常见。miR-381属于肿瘤抑制性miRNA，有研究探讨miR-381对NSCLC细胞增殖和凋亡的调控作用及其对顺铂敏感性的影响和分子机制。结果表明，miR-381过表达抑制NSCLC细胞增殖和肿瘤发生，并增加NSCLC细胞对顺铂的敏感性，过下调ID1表达，抑制NF-κB信号，miR-381发挥抑制肿瘤活性的作用[6]，恢复miR-381可能为NSCLC的潜在治疗方法。

2 miR-381与胃肠道癌症

胃肠道癌症的发病率在一些国家特别是发达国家逐年增高，严重威胁了人们的生命健康。胃癌是常见的消化道肿瘤类型，其癌变是一个多发展进程，涉及到各类基因之间的改变，其改变形式也多种多样。目前，识别潜在靶点是胃癌治疗的关键。钟敏[6]探讨miR-381/miR-489靶向CUL4B调控Wnt/β-catenin信号通路活性抑制胃癌细胞发生进展的机制，证实了miR-381/miR-489能通过靶向CUL4B从而失活Wnt/β-catenin信号通路进而抑制胃癌细胞的增殖和侵袭，结果提示，miR-381/miR-489-CUL4B調控轴在胃癌细胞恶性进展的过程中发挥重要作用。王丽等[7]探讨microRNA-381（miR-381）的表达及与胃癌患者临床病理参数和预后的关系，结果显示，与癌旁组织相比，胃癌组织中miR-381的表达下调，并且其低表达与TNM Ⅲ～Ⅳ期及淋巴结转移显著相关。miR-381和组织学类型是胃癌患者的独立预后因素，与胃癌发生发展密切相关，可能是一个新的胃癌治疗候选靶点。刘凯军等[8]检测微小RNA（miR-381）、增殖细胞核抗原（PCNA）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、p21基因在胃癌组织及癌旁正常组织中的表达，探讨miR-381在胃癌组织中表达的情况及临床意义，结果显示，miR-381与胃癌的临床病理特征有关，miR-381可能通过调节Cyclin D1、p21而参与胃癌的进展。

结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生是一个涉及多基因的复杂过程，涉及到细胞凋亡机能受限、端粒酶活化等相关基因及信号通路的变化。结肠癌的防治仍是全世界所面临的重大问题。满艳等[9]探讨人結肠癌组织中miR-381的临床意义及对结肠癌转移能力的影响，结果表明，miR-381在结肠癌中表达降低，miR-381能够通过抑制结肠癌中SETDB1而发挥抗肿瘤转移作用。梁彦[10]研究miR-381及其靶基因LRH-1在结肠癌发生发展中的作用机制，结果发现，miR-381在人结肠癌组织中显著下调，miR-381的表达降低与结肠癌临床TNM分期、分化程度、浸润深度及远处转移有关。体外和体内研究进一步表明，抑制miR-381可促进结肠癌细胞的生长、增殖和侵袭，同时促进裸鼠体内肿瘤的生长。而LRH-1是miR-381的靶基因，miR-381的下调在结肠癌的发生发展过程中起着重要的作用。miR-381是结肠癌发生发展过程中一个重要的生物标志物，具有靶向LRH-1治疗癌症的潜能。

在食管癌方面，杨泽波等[11]发现在食管癌组织中miR-381呈低表达，且其表达水平与食管癌的发生、发展密切相关。木亚林等[12]研究了miR-381-3p靶向特异性蛋白1（specificity protein 1，SP1）抑制mTOR/p70s6k信号通路对食管癌细胞的增殖和凋亡调控作用，结果表明，miR-381-3p在食管癌细胞EC9706中低表达，抑制mTOR/p70s6k信号通路后，食管癌细胞增殖明显降低，提示miR-381-3p可能通过靶向SP1抑制mTOR/p70s6k信号通路来抑制食管癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡。

3 miR-381与妇科肿瘤

卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤死亡率中居首位[5]。至今仍未找到安全有效的逆转耐药靶点。李丹等[13]研究人卵巢癌组织中miR-381的表达及对卵巢癌细胞迁移和侵袭的影响，通过运用miRNA芯片技术和基因芯片技术，以及生物信息学等多样化研究手段，从临床到基础研究，然后回归临床的研究桥梁，阐述卵巢上皮癌多药耐药分子机制，结果表明，miR-381在卵巢细胞癌中表达降低，上调miR-381能够通过抑制LRH-1的表达进而抑制MMP-2表达而发挥抗肿瘤转移作用，为寻找安全有效的逆转卵巢上皮癌多药耐药治疗靶点提供理论基础。

宫颈癌是最为常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和病死率一直较高，每年的发病人数高达数十万。中晚期的宫颈癌患者单行外科手术术后复发率高，其中以鳞状细胞癌最多见。宫颈癌致病因素除了人乳头瘤病毒感染以外，发生机制目前并不明了。王婵丽等[14-15]探讨miR-381在子宫颈鳞癌患者血清和组织中的表达及意义，利用生物信息学数据库预测miR-381-3p靶基因并采用双荧光素酶报告系统验证基因的直接靶向关系，结果表明，宫颈癌组织中miR-381-3p的表达水平低于其相邻的非肿瘤组织。miR-381-3p表达水平的降低可促进宫颈癌细胞增殖、上皮间质转化以及肿瘤细胞的转移，miR-381在宫颈鳞癌患者血清和癌组织中均呈低表达，其表达水平与宫颈鳞癌的发生发展存在相关性，可能成为宫颈鳞癌特异性诊断的潜在标志物。

4 miR-381与胰腺癌

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌[4]。蒋林涛等[16]探讨miR-381对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及机制，研究显示miR-381在胰腺癌细胞系中低表达，miR-381过表达可抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，其机制可能与下调LRH-1表达有关。Qiao等[17]体外实验证实，miR-381能显著抑制细胞增殖、迁移和入侵，在胰腺癌细胞诱导细胞凋亡。相比之下，沉默miR-381的表达了相反的效果。此外，miR-381体内抑制异种移植肿瘤的生长。miR-381被认定为直接目标，miR-381是一个关键的角色，在胰腺癌细胞可调节磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）信号通路。总之，所获得的数据表明，miR-381介导细胞增殖、迁移和入侵目标ETS1，部分通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路。这些结果为理解miR-381对胰腺癌潜在影响和分子机制提供了新的见解，miR-381在未来可能作为潜在标志物治疗胰腺癌。

5 miR-381与泌尿系统肿瘤

泌尿系统三大高发肿瘤为肾细胞癌、膀胱癌及前列腺癌。梁颖莹等[18]观察miR-381在肾癌细胞系中的表达变化，采用荧光定量聚合酶链式反应（PCR）法检测肾癌细胞系Caki-2、A498、786-O及人正常肾上皮细胞系HK-2中的miR-381，结果显示，Caki-2、A498、786-O细胞中miR-381相对表达量低于HK-2细胞，转染72、96 h后miR-381组细胞增殖能力低于NC组、mock组，表明miR-381在肾癌细胞中低表达，其机制可能与ID-1表达下调有关。陈兵海[19]首次对miR-381及其靶基因在肾癌细胞株中表达特征进行了探讨，发现miR-381增强5-FU对肾癌细胞株的抑制作用，证实了miR-381和miR-424与WEEl的直接靶向关系。在肾癌细胞株中，过表达miR-381联合使用5-FU可有效地抑制肾癌细胞株并增加化疗敏感性，使5-FU的IC50明显下调，使治疗剂量的5-FU发挥更强的抗肿瘤作用。王晖等[20]探讨微小miR-381对前列腺癌细胞增殖、迁移与侵袭的影响，并研究miR-381的靶基因及其功能，结果表明，miR-381发挥抑癌基因的作用。梁涛等[21]了解miR-381对膀胱癌UM-UC-3细胞增殖及凋亡的影响，结果显示，mi R-381可能通过调控NF-κB抑制膀胱癌细胞增殖、诱导细胞凋亡。

6 miR-381与其他肿瘤

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。林成辉等[22]研究血清miR-381在乳腺癌骨转移患者中的表达及临床意义，采用实时荧光定量PCR检测miR-381在乳腺癌患者血清中的表达，并分析其与乳腺癌骨转移患者骨转移程度以及骨痛程度的关系，ROC分析血清miR-381相对表达水平对乳腺癌骨转移患者的诊断作用，发现血清miR-381在乳腺癌骨转移患者中的表达水平降低，且表达水平与骨转移程度相关。

胶质瘤是约占中枢神经系统恶性肿瘤80%的脑部肿瘤。在胶质瘤中存在miRNA的表达失调，并且与肿瘤的生长、转移和耐药性密切相关，因此miRNA调控机制的研究对胶质瘤的治疗很重要。唐海林[23]用前期構建的外源性LRRC4表达的稳定转染胶质瘤细胞系U251/LRRC4和对照细胞系U251/Control，进行miRNA芯片分析，筛选受LRRC4调控的差异miRNA，从miRNA的角度探讨LRRC4在胶质瘤中的抑瘤作用，结果表明，miR-381可促进胶质瘤细胞生长，因此，miR-381是胶质瘤治疗的潜在生物靶点，干扰miR-381通过上调磷酸化Rb、降低E2F3的表达将胶质瘤细胞阻滞于G0/G1期，抑制胶质瘤细胞生长。

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，约占女性癌症的5%。甲状腺癌中，大部分是乳头状癌（PTC），大多数病例通过根治手术、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗及放射性碘治疗可以使患者长期无病生存，但是仍有少部分的患者出现复发或转移。了解人类PTC的发生、发展和进展的潜在机制非常重要。程金玉等[24]探究miR-381调控高迁移率族蛋白B1（HMGB1）对甲状腺乳头状瘤IHH-4细胞生长、侵袭及迁移的影响，发现miR-381通过靶向下调HMGB1表达。孔伟等[25]探究人miR-381-3p在PTC中的表达并探讨其临床意义，结果显示，miR-381-3p在PTC中的表达异常下调，可能与PTC的发生、侵袭和转移相关。

7小结与展望

综上所述，miR-381在大多数恶性肿瘤中表达下调，从而发挥抑癌基因的作用，且miR-381与肿瘤的发生、发展、诊断治疗、药物耐药及复发监测、预后评估等密切相关[26]。miR-381的表达被其他上游基因所调控，此外miR-381及其调控通路之间相互影响和作用，在肿瘤发展的每个阶段都起着重要作用。然而，miR-381仍有很多问题有待解决。如miR-381在某些肿瘤组织中呈现高表达，但在血清中却呈现低表达;另外血清中miR-381的表达水平可否作为肿瘤标志物应用于临床，这些问题都将是未来的探索方向。

[参考文献]

[1]Yi D，Xu L，Wang R，et al.miR-381 overcomes cisplatin resistance in breast cancer by targeting MDR1[J].Cell Biol Int，2019，43（1）：12-21.

[2]Mi H，Wang X，Wang F，et al.miR-381 induces sensitivity of breast cancer cells to doxorubicin by inactivation of MAPK signaling via FYN[J].Eur J Pharmacol，2018，839：66-75.

[3]Xue Y，Xu W，Zhao W，et al.miR-381 inhibited breast cancer cells proliferation，epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis by targeting CXCR4[J].Biomed Pharmacother，2017，86：426-433.

[4]Xie Y，Qi J，Zhu C，et al.MiR-381 functions as a tumor suppressor in gastric cancer by targeting ROCK2[J].Int J Clin Exp Pathol，2019，12（1）：164-172.

[5]Xia B，Li H，Yang S，et al.MiR-381 inhibits epithelial ovarian cancer malignancy via YY1 suppression[J].Tumor Biol，2016，37（7）：9157-9167.

[6]钟敏.miR-381/miR-489靶向CUL4B调控Wnt/β-catenin信号通路活性在胃癌发生进展中的作用及机制研究[D].南昌：南昌大学，2019.

[7]王丽，田美娟，张佳.胃癌中microRNA-381的表达及与临床病理参数和预后的关系[J].现代肿瘤医学，2018，26（16）：2565-2567.

[8]刘凯军，李茂恒，王文韬，等.胃癌组织中miR-381与PCNA、Cyclin D1、p21表达的关系及临床意义[J].河北医药，2016，38（23）：3537-3540.

[9]满艳，褚静.miR-381通过下调SETDB1抑制结肠癌细胞转移[J].中国老年学杂志，2019，39（18）：4573-4576.

[10]梁彦.MicroRNA-381靶向调控LRH-1对结肠癌细胞增殖和侵袭影响及机制的研究[D].石家庄：河北医科大学，2016.

[11]杨泽波，张媛媛，陶开义，等.miR-381在食管癌组织中的表达及临床意义[J].河北医学，2018，24（3）：362-365.

[12]木亚林，岳恺，李明.miR-381-3p靶向特异性蛋白1抑制mTOR/p70s6k信号通路调控食管癌细胞的增殖和凋亡[J].成都医学院学报，2020，15（1）：33-39.

[13]李丹，李涛.过表达MiR-381调控LRH-1-MMP-2通路抑制卵巢癌细胞转移的机制[J].中国老年学杂志，2019， 39（18）：4570-4573.

[14]王婵丽，肖天慧，王中海，等.miR-381在子宫颈鳞癌患者血清和组织中的表达及意义[J].中国妇幼卫生杂志，2019，10（2）：41-45.

[15]卞干霞.MiR-381-3p通过靶向FGF7抑制宫颈癌细胞的增殖与转移[D].苏州：苏州大学，2018.

[16]蒋林涛，蔡钧，杨世疆，等.miR-381对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及机制[J].华中科技大学学报（医学版），2018，47（2）：188-192.

[17]Qiao G，Li J，Wang J，et al.miR-381 functions as a tumor suppressor by targeting ETS1 in pancreatic cancer[J].Int J Mol Med，2019，44（2）：593-607.

[18]梁颖莹，莫志文，黄宇帆，等.miR-381在肾癌细胞中的表达变化及其对细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响[J].山东医药，2018，58（7）：1-4.

[19]陈兵海.miR-381和miR-424在肾细胞癌中功能的初步研究[D].长沙：中南大学，2013.

[20]王晖，徐雪莹，张徐.miR-381靶向MAP3K2抑制前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭[J].江苏大学学报（医学版），2019，29（3）：208-215.

[21]梁涛，房杰群，詹前策.miR-381通过调控NF-κB影响膀胱癌细胞增殖及凋亡[J].广东医科大学学报，2018，36（3）：251-255.

[22]林成辉，高斌，闫学茂，等.血清miR-381在乳腺癌骨转移患者中的表达水平[J].热带医学杂志，2018，18（5）：603-605，641.

[23]唐海林.以LRRC4为核心的多相调控环路在脑胶质瘤中的作用机制研究[D].长沙：中南大学，2012.

[24]程金玉，李伟，赵乐中，等.miRNA-381靶向HMGB1对IHH-4细胞生长侵袭及迁移的影响[J].安徽醫学，2019， 40（8）：843-848.

[25]孔伟，李萍萍，孔歉歉，等，人甲状腺乳头状癌中微小RNA-381-3p低表达及其临床意义探究[J].泰山医学院学报，2018，39（12）：1321-1323.

[26]周苏娜，叶文广，崔耀友，等.hsa-miR-381过表达慢病毒载体的构建、转染和表达[J].山西医科大学学报，2017， 48（2）：241-245.

（收稿日期：2020-03-10）

[基金项目]湖南省教育厅科学研究项目（18C1856）;湖南省长沙市科技局项目（ZD1801008）;湖南省普通高校青年骨干教师培养项目

[作者简介]徐洁欢（1986-），女，副教授，副主任医师，研究方向：妇产科肿瘤

▲通讯作者：向琳（1982-），女，实验师，研究方向：妇产科肿瘤