1例2型糖尿病患者感染重型新型冠状病毒肺炎的诊疗*

彭少林，陆小玉，周建亮，张美彪

(1.湖南省怀化市第一人民医院内分泌代谢科，怀化 418000；2.国家代谢性疾病临床医学研究中心怀化分中心，怀化 418000；3.国家标准化代谢性疾病管理中心怀化分中心，怀化 418000；4.湖南省怀化市第一人民医院感染科，怀化 418000)

新型冠状病毒对人群普遍易感，尤其是老年人和合并有基础疾病如糖尿病、心脏病、肿瘤等慢性疾病人群。武汉金银潭医院和上海瑞金医院联合临床研究提示，51%的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者合并有心血管疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤和神经系统疾病等慢性疾病，这其中又有13%患者合并内分泌系统疾病，此前有文献报道COVID-19患者中有32%存在慢性疾病，其中8%存在糖尿病[1-2]，提示 COVID-19可能更容易感染糖尿病患者。国内关于武汉 COVID-19研究报道指出，重症及危重症 COVID-19患者比例及死亡率均较高，在这一类患者中约五分之一使用糖皮质激素，约50%存在血糖升高，但并未进一步分析糖尿病合并 COVID-19患者的诊疗细节[1]。 笔者报道1例2型糖尿病合并重症 COVID-19临床特征、流行病学特点及诊疗过程。

1 病例报告

患者，男，37岁。因“咳嗽3 d，发热1 d”于2020年1月16日入院。3 d前无明显诱因出现阵发性连声咳，咳少许白色泡沫痰，无咯血、盗汗、胸闷、气促、胸痛，无畏寒、发热，无头晕、头痛、恶心、呕吐，无腹胀、腹痛、腹泻，患者未予重视及治疗。1 d前出现发热，体温最高39.8 ℃，伴全身肌痛、畏寒、纳差及乏力不适，在我院急诊就诊考虑“流行性感冒”，服用“磷酸奥司他韦胶囊75 mg， bid， po”治疗，发热稍改善，咳嗽加重，当日16：00再次来我院就诊完善胸部CT检查提示肺部感染收我院呼吸内科，留呼吸内科监护室单间病房治疗，经多学科会诊后于入院后第2天转至感染科隔离病房诊疗。既往有“2型糖尿病”病史5年，曾自服中药降糖(具体不详)，平时间断监测指尖血空腹血糖7～9 mmol·L-1，餐后2 h血糖8～14 mmol·L-1。有6年吸烟史，间断饮酒史。家族中无糖尿病病史。2019年12月30日患者与从武汉学习返回的公司同事聚会接触。入院体检：体温38.40 ℃，脉搏103次·min-1，呼吸20次·min-1，血压113/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体质量71 kg。神清，精神欠佳，扁桃体不大，咽部无充血水肿，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心率103次·min-1，律齐无杂音。腹软，无压痛反跳痛，肝脾未及，双下肢无水肿。入院初步诊断：①肺部感染：病毒性肺炎？细菌性肺炎？② 2型糖尿病。

入院后每天测量空腹及三餐后2 h血糖。入院当日仍有咳嗽伴发热，查血常规示白细胞、淋巴细胞百分率、中性粒细胞百分率、降钙素原正常，血气分析提示氧合指数正常，C反应蛋白99.1 mg·L-1，随机血糖11.4 mmol·L-1(表1)，行胸部CT检查示双肺周围网格状、模玻璃状影，以肺外带、中下肺为主，胸膜有增厚。考虑病毒性肺炎可能性大，予磷酸奥司他韦胶囊 75 mg，bid，po，胰岛素注射液12 U加入0.9%氯化钠注射液250 mL滴注降糖治疗(当时患者随机血糖18 mmol·L-1)。基于患者存在呼吸道症状、疫区返乡人员接触史、肺部呈现病毒性肺炎表现，经多学科会诊后考虑不明原因肺炎，根据《新型冠状病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》[3]要求对患者进行了血清、咽拭子2019新型冠状病毒核酸检查，同时对患者进行传染病防治隔离，对其密切接触人员进行居家隔离或特定地点隔离观察。

表1 患者临床指标检查结果Tab.1 Results of clinical examination of the patient

入院后第2天患者仍有咳嗽、发热，伴纳差、乏力，查甲型流感病毒、乙型流感病毒抗原均阴性，真菌D-葡聚糖G试验及GM试验阴性，肺炎支原体及肺炎衣原体IgG抗体稍偏高而IgM抗体正常，呼吸道九联病毒抗体、EB病毒抗体均未见异常，结核感染T细胞正常。血气分析示氧合指数293 mmHg。静脉血空腹血糖9.84 mmol·L-1，餐后2 h血糖12.96 mmol·L-1，糖化血红蛋白8.9%。经多学科会诊后认为不明原因肺炎诊断成立，予以“磷酸奥司他韦胶囊 75 mg， bid， po”联合“重组人干扰素α1b 60 μg，q12h，inh”抗病毒，“多西环素0.2 g， qd，iv”覆盖非典型病原体感染；同时予以低流量吸氧(2 L·min-1)。同时予以胰岛素强化治疗控制血糖(重组甘精胰岛素16 U，三餐前门冬胰岛素各6 U)。

入院后第3天患者仍高热不退，咳嗽较前加重，并出现少量白色黏液痰，偶有痰中带血，偶有胸部刺痛，肺部呼吸音较前增粗，啰音不明显，查血气分析示氧合指数237.24 mmHg，淋巴细胞开始下降，C反应蛋白较前明显升高，心肌酶稍有偏高(表1)。复查胸部CT与入院时比较示双肺肺外带、中下肺病灶范围增加30%以上，多为网格及片状影。通过反转录加实时聚合酶链式反应法(real-time reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)证实患者咽拭子2019新型冠状病毒核酸检测阳性。立即上报湖南省疾病控制中心，借鉴传染性非典型肺炎(SARS)的诊治经验对患者进一步隔离治疗，对医护人员进行传染病相应防护。按国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》[3]诊断为重型新型冠状病毒肺炎。予以停用奥司他韦，继续重组人干扰素α1b雾化及多西环素治疗，加用“利巴韦林 1.0 g，qd， iv”抗病毒及短期 “甲泼尼龙40 mg，qd，iv”抗炎治疗，考虑到患者氧合指数下降明显，予以无创呼吸机辅助通气；同时改用胰岛素泵(门冬胰岛素，基础量21.6 U，三餐前均为8 U)降糖治疗。

入院后第4—6天患者体温较前有下降，呼吸道症状较前有好转，查血气分析示氧合指数507 mmHg，C反应蛋白较前明显下降，血糖控制可。予以停用糖皮质激素，停用胰岛素泵改为重组甘精胰岛素联合门冬胰岛素降糖治疗。

入院后第7—14天患者咳嗽咯痰较前加重，痰液增多，呈黄浓痰，并出现气促。第7天患者呼吸频率增快至24次·min-1，氧合指数420 mmHg，血培养及痰培养结果均未见异常，肺部闻及湿性啰音，C反应蛋白升高至134.2 mg·L-1，中性粒细胞百分比升高至84.2%，降钙素原未见升高，考虑并发医院获得性肺炎可能，加用“哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5 g，q8h， iv”，同时根据2019新型冠状病毒指南[4]停用利巴韦林，加用“洛匹那韦利托那韦片0.5 g，bid，po”抗病毒治疗。第8天出现呼吸急促，频率32次·min-1，低流量吸氧下氧合指数进一步下降至225 mmHg，发绀，肺部闻及明显湿性啰音，再次查胸部CT示双肺病灶较前(1月18日)进一步增多，左肺舌段新病灶，胸膜较前增厚。经多学科会诊后认为患者起病1周后出现呼吸症状加重，胸部CT病灶进展，呼吸频率>30次·min-1，200 mmHg<氧合指数<300 mmHg，考虑急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，予以无创高流量吸氧，间断性俯卧位通气，继续抗感染、抗病毒治疗，加用丙种球蛋白提高免疫力。患者继续予以“重组甘精胰岛素(22 U)联合门冬胰岛素(三餐前各10 U)”降糖治疗，血糖监测示空腹血糖波动在6～8 mmol·L-1，早餐后2 h血糖波动在6.6～11.6 mmol·L-1，中餐后2 h血糖波动在6～15.3 mmol·L-1，晚餐后2 h血糖波动在10.0～16.5 mmol·L-1。

入院后第15天患者阵发性咳嗽，无明显咯痰，气促改善，无发热，低流量吸氧下(2 L·min-1)血气分析示血氧饱和度95.8%，氧合指数267 mmHg，血常规、C反应蛋白、降钙素原未见明显异常，复查胸部CT示：两上肺病变较前密度变淡，两下肺病变较前稍减少，双侧胸膜增厚较前变化不明显(与1月23日比较)。空腹血糖8.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖波动在10.8～14.7 mmol·L-1。经多学科会诊认为患者病情较前改善，停用抗菌药物。继续抗病毒、胰岛素[重组甘精胰岛素(24 U)联合门冬胰岛素(三餐前各12 U)]降糖等治疗。

入院后第16～20天，患者有阵发性干咳，呼吸平稳，无发热、气促、发绀等表现。但低流量吸氧下(2 L·min-1)氧合指数逐渐下降至192 mmHg，肺部湿性啰音基本消失，第17天复查2019新型冠状病毒核酸检测阴性。患者临床症状改善，氧合指数下降，考虑肺部实变、纤维化有关，继续氧疗、抗纤维化治疗。血糖监测示空腹血糖波动在6.8～10.6 mmol·L-1，早餐后2 h血糖波动在10.3～15.2 mmol·L-1，中餐后2 h血糖波动在8.6～12.4 mmol·L-1，晚餐后2 h血糖波动在10.9～14.5 mmol·L-1，继续胰岛素[重组甘精胰岛素(24 U)联合门冬胰岛素(三餐前各14 U)]强化降糖治疗。

入院后第21—25天，患者咳嗽基本消失。第22天复查2019新型冠状病毒核酸检测阴性，复查CT与2020年1月29日片比较，现两肺病变较前减少，密度变淡，右下肺新见一囊样透光空洞影，内见小液平；双侧胸膜增厚较前明显，右侧胸腔新见少量积液。期间患者血糖控制欠佳。第25天患者呼吸道症状明显好转，低流量吸氧下(2 L·min-1)复查血气分析示血氧饱和度96.3%，氧合指数369 mmHg，经多学科会诊后出院。

2 讨论

该患者符合重型 COVID-19标准[5]。既往存在明确2型糖尿病病史，2型糖尿病诊断明确且血糖控制不佳。该患者为确诊的 COVID-19，最初治疗方案(未发布指南之前)采用常规抗病毒感染及参考人类严重急性呼吸系统综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)诊治经验，并经院内及省内多学科专家共同讨论制定。入院1周后患者出现病情变化进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)为 COVID-19本身病变加重同时合并有细菌感染所致，血糖控制不佳在这个过程中扮演重要角色。

高血糖可以损伤所有组织，肺脏也不例外，亦是容易遭受攻击的靶器官。动物研究及人体病理研究表明，糖尿病时多种炎症因子浸润导致肺泡上皮细胞、肺泡毛细血管床损伤，造成肺功能障碍，主要表现为小气道弥散功能障碍[6]。既往研究SARS发现合并糖尿病者年龄多偏大，肺部受累范围更多、肺叶损伤加重，病情进展更快且预后不佳[7]。SARS与SARS-CoV-2同属冠状病毒组推测 COVID-19也许可能有类似特点，但目前缺乏相关的临床证据。从这一角度讲，糖尿病似乎是该患者疾病加重的重要推力之一。但值得注意的是，该患者为重症 COVID-19患者，在出现疾病进展至ARDS之前，其监测的指尖空腹血糖波动在6.9～9.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖波动在5.4～15.6 mmol·L-1。按照《中国住院患者血糖管理专家共识》[7]，其血糖管理应该更为严格，空腹或餐前血糖4.4～6.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖或随机血糖6.1～7.8 mmol·L-1。据上述标准，该患者空腹血糖、餐后2 h均未达标。高糖代谢是可以激活自身炎性反应，感染则更进一步刺激炎症因子产生释放导致炎症风暴，上述因素的双重叠加可能使得患者血糖控制不佳，进而导致病情进展为ARDS并合并细菌感染，这也增加了治疗难度。一项全球性、多中心、前瞻性观察机械通气患者的急性低氧性呼吸衰竭的研究中，研究者对来自50个国家的459个ICU进行了大型观察性研究，没有发现糖尿病与ARDS进展及预后之间的关联，但研究也强调需要进一步的研究来确定糖尿病的类型和严重程度之间是否有影响[10]。因此，糖尿病合并早期 COVID-19普通型及轻症的患者血糖控制标准应该更为严格，同时需要根据感染的病原菌合理选择抗病毒药物或者抗生素足疗程使用，这也许在一定程度上能够延缓或避免患者病情进展，也能减少其医院获得性细菌感染的机会。ARDS的预后是否与糖尿病相关需进一步进行糖尿病严重程度、糖尿病分型这样的亚组分析研究。

糖尿病患者血糖管理一直以来是重点关注问题，然而真正能够管理好的却很少，管理不到位涉及多方面原因，新冠肺炎的感染更是让血糖的管理捉襟见肘。可能的机制有：①糖尿病及感染双重因素下炎症因子的激活导致胰岛靶器官损伤，胰岛细胞结构及功能障碍致使胰岛素分泌不足；同时人体其他组织内皮细胞功能障碍，产生的胰岛素转运及利用障碍，造成胰岛素敏感性下降。②COVID-19患者病毒可通过ACE2感染进入胰腺细胞免疫介导损伤胰岛功能，而糖尿病自身免疫力下降更加重这一趋势。③药物使用中糖皮质激素有明显升血糖的作用；洛匹那韦/利托那韦也可造成糖脂代谢异常而导致糖尿病发生。

糖尿病合并感染首选的治疗方案为胰岛素治疗。本例患者入院即开始使用胰岛素强化治疗方案，但前期血糖并未达到指南要求的严格控制标准，患者病情进展，需考虑与血糖控制不达标、糖尿病患者免疫功能低下及糖尿病肺损伤有关。同时该患者为年轻糖尿病患者，血糖控制应更为严格可能会进一步加快病情好转、缩短住院时间。根据《中国住院患者血糖管理专家共识》关于不同情况下住院患者血糖管理意见和中华医学会糖尿病学分会发布的糖尿病患者感染新型冠状病毒肺炎的建议[8，19]，患者的血糖控制应该更为严格。但 COVID-19患者因需要特殊隔离治疗，导致胰岛素泵强化治疗力度不够，运动治疗缺乏也会造成糖分摄入过多而消耗减少，血糖控制难度加大。同时本病例中患者在治疗后期右下肺新见一囊样透光空洞影且内见小液平面，考虑与患者感染有关，尤其是真菌感染相关，经后续治疗患者复查见囊样影基本消失，感染得到控制，影像学肺部病变的吸收落后与临床症状改善。

笔者报道1例2型糖尿病合并重型 COVID-19的诊疗过程，以期为临床治疗提供参考。目前糖尿病合并 COVID-19感染的具体临床特征笔者尚未见详细报道，仍需要更多大样本数据研究来为临床诊疗工作提供证据。