肝功能不全患者合理用药情况调查及案例分析

崔李平

[河南省焦作市第二人民医院(河南理工大学第一附属医院)药学部，焦作 454001]

肝功能不全指某些病因造成肝细胞严重损伤，引起肝脏形态结构破坏，并使其分泌、合成、代谢、免疫等功能严重障碍，出现黄疸、出血倾向、严重感染、肝肾综合征、肝性脑病等临床表现的病理过程或者临床综合征。如果损伤比较严重而且广泛，会引起明显的物质代谢障碍、肝功能降低、胆汁形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变[1-2]。合并肝损伤患者药物代谢必然受到严重影响，此时药物生物转化速度下降、血液游离药物增多，药效受限且毒性上升[3]。此时合理用药尤为重要，笔者回顾我院2017年7月—2018年7月748例肝功能不全住院患者，对其入院后药物不合理使用情况进行统计分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集我院入院时肝功能不全患者的归档病例，纳入标准为入院前已发生肝功能不全(包括原发疾病为肝功能不全及药物性肝损伤)的患者，排除住院期间发生药物性肝损伤的患者，共748例。其中男476例(63.64%)，女272例(36.36%)，年龄27～90岁。

1.2方法 使用杭州逸耀信息技术有限公司研发的逸耀合理用药管理系统V3.0软件，以入院诊断为“肝损伤”“肝硬化”“肝癌”“脂肪肝”“肝功能不全”“肝功能异常”“肝脓肿”“肝占位”等关键词为索引，在医院病案工作站中检索出目标病例，记录患者的姓名、性别、年龄、体质量，住院期间肝功能[总胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白等]，凝血功能[凝血酶原时间、国际标准化比值(INR)等]，有无腹腔积液黄疸以及入院后用药情况等。以《国家抗微生物治疗指南》(第2版)[4]中肝功能损伤患者抗菌药物的应用，《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》[5]中肝肾功能异常者使用质子泵抑制剂的药学监护，《中国医师药师临床用药指南》(第1版)[6]、 《中华人民共和国药典临床用药须知》(2015年版)[7]、《马丁代尔药物大典》(原著第37版)[8]及《新编药物学》(第17版)[9]等相关药物药动学特点，《肝功能不全患者治疗临床药师指导手册》[10]及相关疾病诊疗指南等对肝功能不全患者的用药合理性进行评价，采用Microsoft Excel 2010软件计算不合理用药类型及药物类别的累积构成比，并分别进行帕累托图绘制分析，根据累积构成比将因素分为主要因素(A要素)、次要因素(B要素)、一般因素(C要素) 3个类型。根据美国国家癌症研究所(NCI)2009年发布的不良事件呈报指南(CTCAEv4.02)[11]，按ALT、AST、血清胆红素水平将肝功能不全患者分为4级(表1)。

表1 采用生化指标划分肝功能不全的严重程度

2 结果

2.1不合理用药类型构成比及帕累托图 748例肝功能不全患者中，173例存在不合理用药问题，不合理率23.13%。不合理用药类型方面，用法用量不适宜所占的比例最大，为30.64%；其次为遴选药物不适宜，为24.28%;疗程不适宜亦占有较大比例，为21.39%。上述3种类型构成不合理用药的主要因素，应引起临床医师及药师的足够重视。见表2、图1。

表2 不合理用药类型的构成比及因素分型

图1 不合理用药类型的帕累托图

2.2不合理药物分类的构成比及帕累托图 173例不合理用药医嘱共涉及9类药物，具体种类分布及因素类型见表3，相关帕累托图见图2。

表3 不合理药物分类的构成比及因素分型

图2 不合理药物分类的帕累托图

3 典型病例分析

帕累托图可以体现帕累托法则，该法则通常称为80/20原则，以累积构成比0～80%的因素为主要因素，记为A类；累积构成比80%～90%的因素为次要因素，记为B类；累积构成比90%～100%的因素为一般因素，记为C类[12]。通过帕累托图找出导致不合理用药的主要因素和次要因素，对主要因素和次要因素进行分析讨论，为开展合理用药提供依据。帕累托图分析结果显示，导致不合理用药的主要因素为用法用量不适宜、遴选药物不适宜及疗程不适宜。

3.1用法用量不适宜

3.1.1过度抗凝引起出血 患者，男，72岁。入院诊断：缺血性心肌病；快速性心房颤动；肝功能不全。医嘱给予华法林3 mg，po，qd，抗凝治疗，入院的第1天INR 1.41，第2天INR1.69，华法林增至4.5 mg，po，qd，第5天患者出现牙龈出血，INR5.12，立即停用华法林，并给予维生素K1注射液5 mg im、凝血酶冻干粉1 000 U+0.9%氯化钠注射液20 mL含服。分析：该患者为老年患者，一方面老年人各脏器功能低下，另一方面该患者合并肝功能不全，凝血因子的合成和成熟都会出现障碍，华法林几乎全部通过肝脏P450酶代谢，肝功能异常时可能引起肝药酶合成障碍，影响华法林的代谢，导致华法林消除半衰期延长，华法林抗凝作用增强，导致出血[13]。第8天INR1.66，患者未再有出血现象，临床药师建议改用达比加群酯胶囊110 mg，po，bid，继续抗凝，达比加群酯口服吸收后水解为活性产物达比加群，这种水解过程不受细胞色素P450同工酶或其他氧化还原酶影响，可减少因华法林过度抗凝引起的出血的发生。

3.1.2给药剂量不适宜 患者，男，57岁。入院诊断：真菌性肺炎；肝功能不全；高血压病3级，高危组。血清总胆红素55 μmol·L-1，ALT 124 U·L-1，AST 131 U·L-1，给予0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用醋酸卡泊芬净50 mg，静脉滴注，qd，抗真菌治疗。卡泊芬净主要在肝内清除，依据《国家抗微生物治疗指南》(第2版)[4]，肝功能轻度损伤无需调整剂量，中度损伤维持剂量减至35 mg·d-1，重度损伤可考虑进一步减量。该患者属于中度肝功能不全[5]，推荐在给予首次70 mg负荷剂量后，根据药动学数据将本品的剂量调整为35 mg·d-1为宜。

3.2遴选药物不适宜 患者，女，55岁。入院诊断：伊曲康唑引起的药物性肝损伤；胆囊结石；肝功能不全。血清总胆红素49 μmol·L-1，ALT 116 U·L-1，AST 128 U·L-1，医嘱给予注射用还原型谷胱甘肽1.2 g，静脉滴注，qd；熊去氧胆酸胶囊0.25 mg，po，bid；甘草酸二铵肠溶胶囊0.45 g，tid，po；注射用腺苷蛋氨酸1.0 g，静脉滴注，qd。大多数保肝药物在肝内生物转化，如果同时应用过多保肝药，会增加肝脏负担，使肝功能损伤进一步加重，也容易引起药物之间的相互作用[14]，保肝药物不可滥用，宜少用为佳。目前认为药物性肝损伤的发生机制主要有2 种，即直接肝毒性和不良的免疫反应[15]。大多数情况下，药物性肝损伤由可能造成肝细胞损伤的药物直接作用或药物的活性代谢产物引起[16]，活性代谢产物包括亲电子物质和自由基等。谷胱甘肽是机体赖以清除亲电子物质和自由基的关键成分，因此患者宜选用还原型谷胱甘肽；也可选甘草酸二铵，该药是中药甘草有效成分的第3代提取物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善功能的作用。建议使用还原性谷胱甘肽和甘草酸二铵即可，医生接受建议，经过21 d治疗，患者肝功能逐渐恢复正常。

患者，女，60岁。入院诊断：类风湿关节炎；子宫附件切除手术后；肝损伤；高脂血症。三酰甘油(TG)3.49 mmol·L-1、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)1.53 mmol·L-1、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.49 mmol·L-1。医嘱：非诺贝特缓释胶囊0.25 g，po，qn。依据《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》[17]，低密度脂蛋白胆固醇升高是导致动脉粥样硬化形成的关键，在降脂治疗中，应将LDL-C作为主要干预靶点，而他汀类药物是干预血脂异常的主要药物。随机临床研究虽然证实贝特类可降低TG并升高HDL-C，但未能显著减少受试者主要心血管终点事件与全因死亡率，因此不推荐首选用于血脂异常药物的干预，若TG严重升高(≥5.6 mmol·L-1)，为降低急性胰腺炎风险，可首选贝特类或烟酸类治疗。本例TG未严重升高，患者无他汀类药物禁忌证，建议首选他汀类药物调脂。

3.3疗程不适宜 患者，女，66岁。入院诊断：原发性肝癌介入手术后；丙型肝炎肝硬化失代偿期；肝功能不全；高血压病3级，高危组。血清总胆红素58 μmol ·L-1、血清白蛋白37.1 g·L-1。医嘱：感冒灵颗粒10 g，po，tid，用药21 d；人血白蛋白注射液5 g，静脉滴注，bid，用药21 d；血栓通注射液175 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，qd，用药51 d。分析：严重肝肾功能不全者禁用感冒灵颗粒，且长期大量用药会导致肝肾功能异常；人血白蛋白注射液治疗肾病及肝硬化等慢性白蛋白缺乏症时，可每日给予本品5～10 g，直至水肿消失，血清白蛋白含量恢复正常为止，患者白蛋白已恢复正常，建议适当停止使用；血栓通注射液为中药制剂，疗程2周，可间隔2～3 d，根据病情需要再继续下一个疗程，不建议长期连续用药，该患者连续用药长达51 d。

3.4联合用药不适宜 患者，女，64岁，绝经年龄52岁。入院诊断：重度骨质疏松症；肝功能不全。骨密度提示腰椎T值-3.0、股骨颈T值-2.7，ALT 107 U·L-1，AST 99 U·L-1。医嘱：注射用鲑降钙素50 U+0.9%氯化钠注射液1.5 mL，ih，qd；盐酸雷洛昔芬片60 mg，po，qd；唑来磷酸注射液5 mg+0.9%氯化钠注射液500 mL，静脉滴注。依据《原发性骨质疏松症治疗指南》(2017年)[18]，不建议联合应用相同机制的药物。个别情况为防止快速骨丢失，可考虑两种骨吸收抑制剂短期联合使用，如绝经后妇女短期使用小剂量雌/孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素与双磷酸盐短期联合使用。且依据雷洛昔芬说明书，绝经后的前10年内骨丢失明显加快，雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经10年以内的妇女。综合考虑，建议联用鲑降钙素及唑来磷酸即可。

患者，女，61岁 。入院诊断：肝癌；肝功能不全；高血压病3级；类风湿关节炎。血压：181/100 mmHg、血清总胆红素55 μmol·L-1。医嘱：替米沙坦片40 mg，po，qd；贝那普利片10 mg，po，qd。分析：二者均属于肾素-血管紧张肽-醛固酮系统抑制剂，依据《高血压合理用药指南》[19]，血管紧张肽转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(ARB)联用并不优于单药加倍剂量，ESBARI、REIN、COOPERATE研究结果显示，与仅适用ACEI或ARB的患者比较，两药联用者肾衰竭和高钾血症发生风险均增加1倍以上；更应注意的是，联用ARB和ACEI的患者中，86%仍发生蛋白尿或症状性左室收缩功能不全；此外，低血压发生率也升高。建议联用其他类型的降压药物。

3.5存在禁忌证用药 患者，男，42岁。 入院诊断：脂肪肝；肝功能不全；2型糖尿病；高血压病。空腹血糖8.9 mmol·L-1、餐后血糖13.1 mmol·L-1，ALT 161 U·L-1，AST 65 U·L-1。医嘱给予吡格列酮片15 mg，po，qd，依据说明书，如患者ALT水平超过正常上限的2.5倍，不应用本品治疗。而该患者ALT 161 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)是正常值上限的4倍。

3.6其他 如频繁更换用药品种：患者，女，81岁。 入院诊断：右股骨颈骨折；瓣膜性心脏病；肝功能不全。血清总胆红素53 μmol·L-1，血清白蛋白30.1 g·L-1，ALT 141 U·L-1，右侧人工股骨头置换手术后给予低分子肝素钠注射液4250 U，ih，qd，用药6 d，更换为那曲肝素钙注射液4100 U，ih，qd，用药3 d，再次更换为依诺肝素钠注射液4000 U，ih，q12h，用药5 d。分析：依据低分子肝素钠说明书，低分子肝素的相对分子质量和比活可能因生产方法的不同而不同，因此治疗过程中不建议更换产品的品牌。而依诺肝素钠注射液说明书亦指出，由于生产过程、相对分子质量、抗Xa活性及剂量等不同，不同的低分子肝素不可互相替代使用。

4 结束语

肝功能不全患者作为临床上常见的特殊群体，肝功能的下降不仅会对一些药物的疗效造成影响，同时也会增加药物治疗期间的不良反应，开展必要的药学监护是改善此类患者预后和提高治疗效果的重要方式[20]。肝损伤患者相对于正常患者而言，在用药剂量、用药方式及用药种类方面均有其特异性，针对患者的肝损伤程度制定个性化的药学服务方案十分必要。①通过分析汇总本院肝功能异常患者不合理用药问题，及时反馈至临床各科室，避免同类问题再次出现；②临床药师应加强肝功能异常患者的审核干预工作，在参考相关权威资料的同时，密切结合具体临床情况，协助医生为患者提供合理的用药方案；③对反复出现的不合理用药问题上报医务科，纳入科室绩效考核，督促医生重视合理用药；④对患者在用药期间，采取全程健康教育，涉及药品的合理应用、护肝常识、健康保健等方面，提高患者的用药依从性、自身疾病知晓率等，以实现对患者用药的全程监护；⑤可以通过安装临床合理用药监测系统等软件，加强临床用药的监管和干预。总之临床药师参与肝功能不全患者的临床用药监管，不仅能够提高患者的治疗效果，且能够使患者在诊疗费用和整体治疗体验上获益，值得提倡。