新型冠状病毒肺炎患者抗菌药物使用情况分析

陈凡，邓体瑛，郭珩，胡磊，张韶辉，刘剑敏，胡松

(武汉市第一医院药学部，武汉 430022)

自我国发生高度传染性新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)以来[1]， 国家卫生健康委员会已相继发布7版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)》(下称方案)，推荐了抗病毒治疗和其他支持治疗意见。方案强调治疗中应避免盲目或不恰当地使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物[2]，但临床仍有较多患者使用了抗菌药物[3]。COVID-19患者是否应该使用以及如何使用抗菌药物目前仍无定论，武汉市第一医院是COVID-19患者定点收治医院，在2020年1月24日— 2月29日收治了126例患者，期间118例出院患者中有97例(82.2%)使用了抗菌药物。现对收治的我院97例COVID-19患者住院期间抗菌药物使用情况进行统计分析，以期为治疗COVID-19中抗菌药物合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 通过医院信息系统收集我院2020年1月24日—2月29日符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》确诊和出院标准[2]且使用抗菌药物治疗的97例患者的出院病历资料。

1.2方法 统计患者基本信息和抗菌药物治疗情况，包括性别、年龄、基础疾病、入院症状体征、实验室检查、病原学结果、影像学检查、住院时间、抗菌药物治疗方案等，并统计和分析该时间段患者抗菌药物使用率和用药频度(defined daily dose system，DDDs)，其中DDDs=药物用量/该药物的药物限定日剂量(defined daily dose，DDD)。

2 结果

2.1COVID-19患者基本信息和临床特征 97例临床分型：轻型0例，普通型89例(91.8%)，重型7例(7.2%，死亡1例)，危重型1例(1.0%)。患者男34例(35.1%)，女63例(64.9%)，年龄中位数39岁(24～72)。所有患者中位住院时间17 d(5～37 d)，有糖尿病、高血压等慢性基础疾病患者11例(11.3%)。入院时体温高于37.3 ℃的患者83例(85.6%)，干咳患者92例(94.8%)。

2.2COVID-19患者入院实验室检查及影像学检测结果 患者均根据临床需要多次检测血常规和血清C反应蛋白(CRP)，部分患者送检降钙素原(PCT)。入院早期血常规中白细胞及中性粒细胞计数正常患者64例(66.0%)，白细胞和中性粒细胞计数低于正常下限患者22例(22.7%)，白细胞和中性粒细胞计数高于正常上限患者11例(11.3%)；CRP>10 mg·L-1患者37例(38.1%)；PCT送检患者6例，其中PCT>0.25 ng·mL-1患者1例。患者胸部CT以下肺叶散在或多发斑片状阴影为特点，所有患者中CT仅涉及右侧肺感染患者8例(8.2%)，仅涉及左侧肺感染患者3例(3.1%)，涉及双侧肺感染患者86例(88.7%)。

2.3COVID-19患者病原学检测及抗菌药物使用情况 患者细菌病原学送检96例(99.0%)，包括标本(痰液、咽拭子、血液、尿液等)革兰染色和培养、血清细菌抗体检测及细菌核酸检测等。结果显示有病原学阳性结果患者12例(12.4%)，均为肺炎支原体培养或血清IgM阳性，其他细菌病原学检测均为阴性。患者联合使用2种及以上抗菌药物14例(14.4%)，抗菌药物DDDs最高的为莫西沙星片(557.0)，其次为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(364.1)；联合使用最多的抗感染方案为莫西沙星+注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(57.1%)。抗菌药物疗程中位数为9 d(2～30 d)，抗菌药物具体使用情况和治疗方案分别见表1和表2。

表1 97例COVID-19患者抗菌药物使用情况

表2 97例COVID-19患者抗菌药物治疗方案

2.4COVID-19患者抗病毒药物和糖皮质激素使用情况 COVID-19患者多联合使用2种或3种抗病毒药物，抗病毒方案及例次如下：重组人干扰素α-2b注射液(雾化，下同)+盐酸阿比多尔片38例(39.2%)，重组人干扰素α-2b注射液+盐酸阿比多尔片+洛匹那韦/利托那韦片9例(9.3%)，重组人干扰素α-2b注射液+盐酸阿比多尔片+利巴韦林注射液44例(45.4%)，重组人干扰素α-2b注射液+洛匹那韦/利托那韦片+利巴韦林注射液6例(6.2%)。同时联合使用糖皮质激素患者51例(52.6%)，其中重症型和危重症型患者使用率75.0%。

2.5COVID-19患者病情转归情况 97例COVID-19患者中因新型冠状病毒感染引发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)合并脓毒血症死亡1例(1.0%)，96例(99.0%)治愈出院。出院患者均达到体温正常3 d以上，呼吸道症状明显好转，肺部影像学显示炎症较入院时明显吸收并且连续2次咽拭子核酸检测阴性(间隔1天以上采样)的出院标准[2]。

3 讨论

世界卫生组织将引起COVID-19 的病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS -CoV-2)[4]。目前研究表明COVID-19 患者以发热、干咳及乏力症状为主，也有患者出现腹泻、肌痛、头痛等表现；实验室检查外周血白细胞总数正常或减少，多数患者CRP和血沉升高，PCT正常；肺部影像学早期呈现多发小斑片状影及间质改变[2]。多数患者为轻型和普通型感染，经积极治疗预后较好；重型患者多在1周后出现呼吸困难和(或)低氧血症，可迅速进展为急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭和脓毒性休克甚至死亡[5-6]。目前有限的尸检和穿刺组织病理观察显示，COVID-19主要累及肺部组织，同时可能引发心脏、血管和肝胆系统等器官损伤[2]。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》指出，COVID-19的治疗主要包括抗病毒治疗、营养支持以及重型患者的循环和器官功能支持等治疗，同时强调避免盲目使用抗菌药物尤其是联合使用广谱抗菌药物[2]。

从我院118例COVID-19患者临床资料和抗菌药物使用情况来看，有97例患者在抗病毒、营养支持等基本治疗同时使用了抗菌药物，使用率高达82.2%，且联合使用≥2种抗菌药物患者14例，占14.4%。使用抗菌药物患者中位年龄39岁，普通型患者89例(91.8%)，主要症状为发热和干咳，肺部影像学呈典型新冠病毒感染特征；多数患者血常规和CRP正常，白细胞和中性粒细胞升高患者11例(11.3%)，下降者22例(22.7%)，CRP>10 mg·L-1患者37例(38.1%)；PCT送检患者中高于0.25 ng·mL-1者1例。研究已证实急性细菌感染时常伴随白细胞、中性粒细胞和CRP的升高，而病毒、支原体感染及某些细菌引起的严重感染可导致白细胞的下降，PCT是鉴别细菌感染特异性更强的生物标志物，对于社区获得性下呼吸道感染患者，推荐PCT>0.25 ng·mL-1作为开始抗菌药物治疗的折点[7-8]。患者基本情况提示本院患者以无基础疾病的非重症中青年为主，多数患者符合典型新冠病毒感染的症状、体征、实验室检查和影像学改变，未见典型的细菌感染症状，并无使用抗菌药物的适应证；病原学送检结果显示仅12例患者伴发肺炎支原体感染，多数患者在病原学检查阴性后仍继续使用抗菌药物亦缺乏依据。

从抗菌药物DDDs排序来看，用药频度最高的为莫西沙星片，其次为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠和莫西沙星注射液。患者用药方案最多的是单用莫西沙星(口服或静脉)、阿奇霉素片或注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，多用于普通型患者，莫西沙星和头孢哌酮钠舒巴坦钠均为广谱、高效抗菌药物，非重症感染患者用药起点过高，这与抗菌药物使用的一般原则不符[9-10]，肺部感染经验性治疗不应作为首选，应根据病原菌药敏选用。联合用药以莫西沙星联合注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠多见，其中普通型患者7例，重症型患者6例，危重症型患者1例，对于严重急性呼吸道感染患者应针对所有可能病原体给予经验性抗微生物药物治疗[11]，但普通型患者联合使用广谱抗菌药物经验性治疗并无依据且增加药物不良反应和细菌耐药风险。特殊使用级抗菌药物美罗培南、利奈唑胺和卡泊芬净主要用于1例重症型患者，该患者入院后进展为ARDS和脓毒性休克，联合使用美罗培南+利奈唑胺+卡泊芬净尽可能覆盖所有可能致病菌，治疗9 d后患者死亡。97例使用抗菌药物患者疗程中位数为9 d，长于轻、中度社区获得性肺炎患者推荐疗程(5～7 d)[12]。

根据我国《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[13]，抗菌药物的使用分为预防性应用和治疗性应用。在非手术疾病预防用抗菌药物时，病毒性疾病如普通感冒、麻疹、水痘等，均不是适应证；预防细菌感染应基于循证医学证据，针对一两种最可能的特定细菌，而无法针对所有的细菌进行预防。COVID-19是病毒感染引起的疾病，目前并无预防使用抗菌药物的循证医学证据。徐凯进等[6]建议，对于轻型和普通型COVID-19患者不应预防性使用抗菌药物，对于重症型和危重症型患者，根据患者情况谨慎决定是否预防性使用抗菌药物。因为目前仍然缺乏COVID-19患者流行病学资料，患者伴发或继发细菌感染的发生率、抗菌药物使用与否对疾病进程和预后的影响均未知。在COVID-19患者中也可能存在同时感染普通细菌和其他病毒的患者，其临床表现可能与COVID-19相似；同时由于病毒感染对患者细胞免疫功能的破坏以及糖皮质激素的使用(我院使用率52.6%)等因素均增加了患者细菌和真菌感染的风险，所以需要密切监测患者症状、体征、血常规、CRP、PCT等指标变化，出现病情变化时综合判断，并及时留取合格标本行病原学检测[6]。从我院目前数据来看，伴发细菌感染率并不高，我院细菌病原学标本阳性率为10.3%，均为肺炎支原体，这提示需要加强非典型细菌的监测和防治，我院COVID-19患者阿奇霉素片使用较多，除了治疗肺炎支原体感染，同时对于患者免疫调节和炎症因子的抑制也可能有一定的作用[14-15]。

综上所述，COVID-19患者抗菌药物使用需要更多的流行病学等循证医学证据，临床应严格把握抗菌药物使用指征，加强病原学监测，将抗菌药物治疗建立在充分的评估和鉴别基础上，避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。在使用抗菌药物时要注意药物相互作用(如因QT间期延迟风险，阿奇霉素、莫西沙星与抗新冠病毒药物洛匹那韦/利托那韦应避免联用，若需使用，应进行心电监护)，特殊患者(如肝/肾功能不全)剂量调整，禁忌证及不良反应等，同时注重临床效果评估和疗程控制，防止长时间使用广谱抗菌药物而继发真菌感染和诱发细菌耐药。