借助处方前置审核系统实施含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂精细化管理*

李静，宋惠珠，周晓，虞琳，马红燕

(南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科，无锡 214023)

近年来，β-内酰胺类抗菌药的耐药问题不断增加，最重要的耐药机制就是细菌产生各种β-内酰胺酶。2017—2018年，对我国主要城市19家三甲医院住院患者的细菌耐药监测显示，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamases，ESBLs)检出率分别为54.6%和28.1%[1]。β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等能抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗菌药物的抗菌活性，成为治疗多种耐药菌感染的重要选择，在我国临床使用率已达62.1%[2]。然而，细菌耐药性和抗菌药物的用药频度存在较强的线性关系[3]，随着此类药物的广泛应用，耐药问题也逐渐凸显，如上述19家医院的调查也发现，β-内酰胺酶抑制剂对产ESBLs的大肠埃希菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯菌耐药率均在95%以上[1]。

2019年3月国家卫生健康委员会发布《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》，提出鼓励医疗机构对耐药率较高的含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(简称“含酶抑制剂复合制剂”)进行重点监控。我院结合对此类药物日常使用监测情况，借助处方前置审核系统“木老仁康医疗智能及决策支持系统(MINDS)”开发自维护规则库，对药品的处方权限、用法用量、联合用药、疗程等进行设置，自2019年7月开始逐步开展精细化、全程化管理。现将我院对含酶抑制剂复合制剂自定义规则设置方法，以及规则制定前后药物使用监测情况进行详细介绍，以期为同行提供参考。

1 含酶抑制剂复合制剂用药规则的精细化设置

1.1制定合理用药规则 我院现有含酶抑制剂复合制剂9种(表1)，参考《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》[4]和《浙江省抗菌药物临床应用分级管理目录(2015版)》，制定《无锡市人民医院β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床应用指导意见》。指导意见对不同组方及配比的品种实施分级管理，并对使用权限、病原学送检、会诊等作了明确规定，不同品种的适应证、用法用量、疗程等进行详细推荐；基于该指导意见，笔者将精细化规则维护入MINDS系统的规则库。

1.2分级管理 基于《江苏省抗菌药物临床应用分级管理目录(2019年版)》分级标准，结合我院管理规则，9种含酶抑制剂复合制剂分为限制、限制*、特殊级三个级别管理(表1)。具体规则包括：①符合国内外公认的配方符合组方原则、有详细的药动学数据、详实的体外药敏监测数据及丰富临床使用数据的复合制剂[4]，继续按原管理级别，不符合的品种则提高一个管理级别；②门急诊患者仅限使用限制级品种，住院患者可使用所有级别含酶抑制剂复合制剂；③特殊级管理品种的处方权仅限高级职称医师，使用前须经抗菌药物临床专家组会诊同意。

表1 我院含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂品种Tab.1 The varieties of β-lactamase inhibitor compound preparations in our hospital

1.3适应证设置 含酶抑制剂复合制剂禁用于围手术期预防用药，仅限于治疗用药；通过抓取“发热” “感染” “败血症”等诊断关键词，筛查用药适应证。此类药物可作为肺部感染、尿路感染、腹腔感染、血流感染、粒细胞缺乏症伴发热等的经验治疗[4-5]，但在用药前需完成病原学送检；通过系统设置并抓取病原学送检信息，如病原学送检未完成“布管”，则无法执行静脉用药医嘱。系统监控到病原学送检阳性结果时，给予目标菌治疗的选药提醒，如鲍曼不动杆菌选择含舒巴坦复合制剂、铜绿假单胞菌选择哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸及头孢哌酮/舒巴坦等[6]；如目标菌非产ESBLs菌株，则给出是否仍需使用含酶抑制剂复合制剂的提醒。

1.4用法用量设置 用法用量的设置根据患者肝肾功能状况分为普通人群和特殊人群。普通人群参考药品说明书推荐的用法用量设置最大日剂量、最低和最高日给药频次，如哌拉西林/他唑巴坦最大日剂量为13.5 g，最低及最高日给药频次分别为3次和4次[7]。特殊人群用法用量表则根据药品说明书及指南的推荐梳理后提前导入系统，仍以哌拉西林他唑巴坦为例，肾功能不全患者肌酐清除率41～90 mL·min-1的仍按原剂量，21～40 mL·min-1按3.375 g，q6h；肌酐清除率<20 mL·min-1按2.25 g，q6h[6]；系统自动抓取患者入院后的肾功能监测指标，按肌酐清除率匹配用法用量，存在用量不合理的医嘱给予拦截。

1.5联合用药设置 通过抓取“重症”“脓毒血症” “感染性休克”等诊断关键词筛查重症感染，除此之外含酶抑制剂复合制剂用于经验治疗时不得与其他种类抗菌药联合使用。如必须联合用药，需在系统内申请并填写用药理由，由高级职称医师开具，二联用药需经科主任审核，三联用药需经抗菌药物专家组会诊，并经抗菌药物管理办公室审核。

1.6疗程设置 含酶抑制剂复合制剂连续使用5 d后需进行疗效评估，由医生填写患者症状、体征、实验室及影像学检查等指标，判断感染情况是否好转或恶化，作出继续使用、降级、升级等选择。对于持续用药的患者，系统每隔5 d需再次评估疗效，未及时完成者不予执行用药医嘱。

2 结果

2.1药品使用量 精细化设置后含酶抑制剂复合制剂在我院使用量下降明显，2019年8—10月使用率逐月下降，由干预前8.25%降至5.82%，平均使用金额161.40万元/月，较干预前(1—6月)降低94.42万元/月(图1)。

图1 干预前后含酶抑制剂复合制剂使用率及使用金额Fig.1 Usage rates and amounts of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention

2.2会诊及病原学送检率 精细化设置后含酶抑制剂复合制剂会诊率显著提高，2019年8—10月共有1102例患者使用含酶抑制剂复合制剂，853例在用药前接受会诊，会诊率77.40%，较干预前11.43%显著提高。干预后，含酶抑制剂复合制剂用药前病原学送检率达100%，全院总病原学送检率由51.08%提高到68.47%(图2)。

图2 干预前后含酶抑制剂复合制剂会诊及总病原学送检率Fig.2 The rate of consultations of β-lactamase inhibitor compound preparations and total pathogenic detection before and after intervention

2.3用药疗程及合理率 2019年8—10月提交到审方中心的含酶抑制剂复合制剂“需确认”医嘱共132条，包括用法用量不适宜114条(86.4%)，其他如适应证、联合用药、用法用量不适宜共18条，呈逐月下降趋势。酶抑制剂复合制剂的用药疗程较前缩短，以哌拉西林/他唑巴坦为例，1—6月平均疗程7.8 d，8—10月降为5.4 d。抽样点评发现，用药更趋于合理，医嘱不合理率由38.33%降至4.76%，经验治疗误选、未针对病原菌或感染部位选择敏感药品等适应证不适宜由28.33%降至2.38%，给药剂量或给药频次错误等用法用量不适宜由23.33%降至2.38%，联合用药不适宜(无指征联合用药、联合用药配伍不适宜等)及疗程不适宜(疗程过长)均已降为0，见表2。

表2 干预前后含酶抑制剂复合制剂医嘱不合理率及不合理问题类型Tab.2 Types and proportion of the unqualified prescriptions of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention表2 干预前后含酶抑制剂复合制剂医嘱不合理率及不合理问题类型Tab.2 Types and proportion of the unqualified prescriptions of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention %

3 讨论

含酶抑制剂复合制剂抗菌谱广、品种多，临床医生对此类药物的“过度信赖”使得临床用量大，对专档管理造成了一定难度。我院在用的酶抑制剂复合制剂包括含克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦的多个品种，与国内外公认经典配比对照，个别品种也存在组方或配比的欠缺，因此我院制定了《无锡市人民医院β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床应用指导意见》，对不同组方及配比的品种实施分级管理，对使用权限、病原学送检、会诊、不同品种的适应证、用法用量及疗程等作了明确规定。随后借助MINDS系统开发自维护规则库，对药品的适应证、联合用药、疗程等进行基础设置，并进一步对具体品种的管理级别、用法用量及特殊人群进行精细化设置，在促进临床合理选择、正确使用含酶抑制剂复合制剂中起到积极作用。

我院以往曾有误将含酶抑制剂复合制剂作为围手术期预防用药，如胃肠外科将头孢曲松/他唑巴坦与头孢曲松等同看待；泌尿外科的钬激光碎石取石术不论是否合并尿路感染均习惯将含酶抑制剂复合制剂作为术前带药。经信息化设置后，杜绝了此类将其作为围术期预防用药的情况，使得含酶抑制剂复合制剂整体使用率明显下降。在设置了此类药物仅限感染性疾病的治疗用途后，进一步完善了用药前必须进行病原学送检的要求，并对送检结果进行主动抓取，识别到阳性结果后，给予针对不同病原菌的选药品种推荐，诸如将他唑巴坦复方用于鲍曼不动杆菌、美洛西林复方用于铜绿假单胞菌的选药不适宜大幅减少。

按照《江苏省抗菌药物临床应用分级管理目录(2019年版)》，含酶抑制剂复合制剂目前多为限制级管理，我院比较各品种的组方和配比，实行三级区别化管理，对特殊级的处方权限和会诊管理均进行精细化设置，加大组方/配比缺陷品种的使用难度，鼓励对公认经典配方、药动学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)数据详尽品种的选择。如头孢曲松在成人半衰期约8 h，而他唑巴坦平均半衰期约0.9 h，两药在体内过程存在较大差异[8-10]，该组方存在一定缺陷，故在管理级别上抬高为特殊级。精细化设置后含酶抑制剂复合制剂的会诊率呈现先增高后逐渐降低，也反映临床在选药时对组方及配比的关注度越来越高，更倾向于选择经典配方。

β-内酰胺类为时间依赖性抗菌药物，疗效有赖于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)的时间，通常需一天内多次给药[11-12]；酶抑制剂半衰期(t1/2)也较短，如舒巴坦t1/2约1 h、克拉维酸t1/2约0.8 h[13-14]；因此组方后的复合制剂给药频次也有严格要求。对我院此类药物的使用监测发现，未按照药物PK特性给药的情况仍时有发生，如肾功能正常患者给予阿莫西林舒巴坦q12h、替卡西林克拉维酸q12h等，通过设置日给药频次，提高此类时间依赖性抗菌药使用的有效性。对于肾功能不全患者则采取日限量的方式，根据实时肾功能监测指标匹配最大日给药剂量，精确设置到单次剂量及给药频次，保证用药的安全性。含酶抑制剂复合制剂主要用于感染性疾病的治疗，由于每种疾病对疗程的要求不尽相同，患者的临床状况也有较大差异，因此在疗程设置上我们采取定时提醒、主动评估，提高医生对用药疗程的关注，如哌拉西林/他唑巴坦平均用药疗程缩短2.4 d，效果较显著。

尽管通过信息化精细设置在含酶抑制剂复合制剂的处方前置审核及合理用药管理中取得了一定成效，但仍存在一些不足，如对特殊级管理品种的会诊质量不高、未充分评估病情需要而直接同意用药；疗程评估表填写内容不够详细；用法用量管理尚需进一步细化等。后期将进一步完善软件相应规则，提高管理的精细化、全面化。