妊娠期用药处方审核实践*

陈杰，弓晓皎，陈攀，陈孝，许静

(1.中山大学附属第一医院药学部，广州 510080；2.南方医科大学皮肤病医院药剂科，广州 510091)

《医疗机构处方审核规范》指出药师为处方审核工作的第一责任人，应当对处方各项内容逐一审核，而对于特殊人群孕期用药的处方审核尤为重要。妊娠期妇女在接受药物治疗时，不仅要考虑特定时期生理变化对药物代谢的影响，且更需要重视药物对胎儿及新生儿的致畸性和毒副反应[1]。因此，针对妊娠患者的处方审核应重点关注：选用药品的安全性，是否符合妊娠期妇女用药原则[2]；严格把握药物的禁忌证；指南推荐用药的合理性及超说明书用药的管理[1，3]等。笔者通过妊娠期用药处方审核流程及要点进行阐述，以期为妊娠患者的处方审核提供思路和方法，进一步提高药师处方审核能力。

1 妊娠期用药处方审核依据

1.1法律法规及文献依据 妊娠期用药处方审核依据法律法规文件包括：《处方管理办法》(卫生部令第53号)及其附件、《医院处方点评管理规范(试行)》(卫医管发〔2010〕28号)、《卫生部办公厅关于加强孕产妇及儿童临床用药管理的通知》(卫办医政发〔2011〕112号)、《医疗机构处方审核规范》(国卫办医发〔2018〕14号)等。除此之外，妊娠期用药处方审核依据还包括专科循证指南、美国食品药品管理局(FDA)妊娠药物分级、国内外药品说明书、《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》(粤药会〔2014〕72号)等。

1.2妊娠患者用药原则 应根据妊娠患者病情需要，权衡利益与风险。审核处方时应注意妊娠患者用药原则[4]：①宜选用多年临床验证无致畸作用且对孕妇所患疾病最有效的药物；②妊娠早期用药时应非常慎重，尤其避免敏感期(胚胎器官形成期)用药，非急性疾病可暂缓用药；③用药时需明确孕周，严格掌握剂量，及时停药；④能用小剂量药物就避免用大剂量药物；⑤能局部用药时不采用全身用药方式；⑥能用一种药物则避免多药联合应用，尽量避免使用尚未确定对胎儿有无不良影响的新药；⑦尽可能选用单方制剂，不用复合制剂，以免增加致畸风险。

2 妊娠期用药处方审核的流程

2.1确定孕周评估妊娠情况 在妊娠的不同时期用药，对胎儿的影响不一样。按药物对人类孕体发育的影响，可分为不敏感期(胚胎早期或着床前期)、敏感期(胚胎期或胚胎器官形成期)和低敏感期(胎儿期)三个阶段[1，5]。

不敏感期阶段指受孕后2周内(末次月经第14～28天)，卵子受精至受精卵着床于子宫内膜前的一段时期，这个时期药物对胚胎的影响是“全或无”，即药物对胚胎要么有影响，引起孕体死亡导致流产，要么没有影响可继续怀孕，一般不会导致胎儿器官畸形。在此期间，绝大多数药物都适用于 “全或无”的理论，仅少数不适用于这个理论的特例药物，门诊常用药物有利巴韦林、异维A酸等，以及预防麻疹、风疹、腮腺炎的减毒活疫苗，这些药物在审核处方时应禁用。另外，发药交待患者时，要告知患者利巴韦林要停药6个月备孕，异维A酸口服停药3个月备孕，外用停药1个月备孕[2，5]。

敏感期的时间为受精后14～56 d，即停经后28～70 d，胚胎各组织器官处于高度分化、迅速发育阶段，易受到有害物质影响，是致畸高敏感期。另外许多器官形成和发育不完全同步，器官对药物致畸作用的敏感期亦有所差异，如脑在受孕后的15～27 d易受到药物影响，眼在24～29 d、心脏在20～29 d、四肢在24～36 d易受到药物影响[2，5]。

低敏感期是从妊娠56～58 d开始(以硬腭闭合为标志)，直至分娩，此阶段绝大多数器官已分化完成，药物或致畸物对多数器官影响较弱。但对于某些需经较长时间分化、发育的器官如生殖器官、中枢神经系统等可能产生影响[2，5]。

因此，在审核处方时，需根据处方上的妊娠诊断，通过孕周确定患者用药处于人胚胎发育中相应的发育阶段，如果是敏感期的用药，审核处方时要特别慎重，把握好妊娠患者用药原则。

2.2疾病诊断与用药适宜性 药师应审核用药适应证，了解孕妇所患疾病的诊断，病情不同进展，疾病的分级分期，因为所处的疾病不同阶段所采用的治疗方案及选择的药物不同。如妊娠期高血压疾病分为妊娠期高血压、子前期和子、妊娠合并慢性高血压及慢性高血压并发子前期等4 类，不同的疾病类别服用药物有差异，口服用药包括拉贝洛尔、硝苯地平或硝苯地平缓释片等常用于妊娠期高血压或妊娠合并慢性高血压等[6]；而硫酸镁不作为降压药使用，主要用于重度子前期孕妇惊厥的预防和子惊厥及复发的控制[7]。甲状腺功能亢进症(甲亢)常用药物有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。甲巯咪唑在妊娠早期可能会导致胎儿皮肤发育不全及“甲巯咪唑致胚胎病”(包括鼻后孔和食管的闭锁，颜面畸形)等先天性畸形；丙硫氧嘧啶在妊娠中晚期存在严重肝损伤的风险，包括肝衰竭和死亡，若必须用药时，妊娠早期宜选择丙硫氧嘧啶，妊娠中晚期选择甲巯咪唑，可减少畸形风险[8]。

2.3用药情况的审核

2.3.1注意妊娠期用药分级 依据药物对胎儿危害的大小进行用药分级，最常用的是美国FDA制定的五级分类，将药物分为A、B、C、D和X五级， A级的药物对孕妇安全，对胚胎、胎儿无危害；B级的药物未见对孕妇和胎儿的损害，妊娠患者可以使用；C级的药物，孕妇用药时需权衡利弊，确认利大于弊时方能应用；D级的药物对胎儿危害有确切证据，除非孕妇用药后有绝对效果，否则不考虑应用；X级的药物已有证据表明可使胎儿受到危害，对孕妇无益，禁用于妊娠或即将妊娠的妇女。在妊娠前3个月，以不用C、D和X级药物为宜，出现紧急情况必须用药时，也应尽量选用确经临床多年验证无致畸作用的A和B级药物[9]。

近年来FDA逐步弃用上述五级分类，发布新的妊娠与哺乳期标示规则(Pregnancy and Lactation Labeling Rule) 2015 年正式生效，妊娠与哺乳期标示规则以文字资料取代简化的字母分级，能提供详细的资料给医护人员，并提供咨询决策的资讯，让整个怀孕过程与哺乳期的用药更为安全[10]，但在国内仍延用五级分类方法(表1)。

表1 胎儿危害分级为X级的常用药物Tab.1 Common drugs classified as X according its fetal toxicity

2.3.2注意药物理化特性和药动学特点 在审核妊娠用药时，需考虑药物特性和药动学特点、胎盘对药物代谢作用，以及能否通过胎盘屏障等因素[4]。例如氢化可的松和泼尼松能被胎盘中的11β-羟基类固醇脱氢酶灭活，而地塞米松、倍他米松能够通过胎盘而不被灭活，母亲和胎儿的浓度几乎相等。在母体因系统性红斑狼疮等疾病必须接受激素治疗时，宜选择泼尼松、氢化可的松或可的松，可降低激素导致胎儿腭裂的风险[11]。

另一方面，应注意药物药理作用或毒理学特点对胎儿产生的不同影响：有些药物无明显影响，有些药物可能造成胎儿宫内生长发育迟缓，新生儿低血糖、低血钙等，有些药物可直接导致胎儿致畸或死亡。

2.3.3注意药物对器官的影响 在审核药物对器官的影响时，应结合药动学特点评估药物在各组织器官的分布情况，以及胚胎发育不同阶段对应的器官发育程度，判断药物对相应组织器官的影响。如药物具有靶向作用，则只会对该靶向器官发挥作用而不会影响其他器官，另外胚胎所处特定阶段某器官尚未发育完全，药物也不会对其产生影响[4]。

2.3.4审核药物用法剂量 在审核妊娠用药时，必须考虑药物剂量。药物剂量越大，用药时间越长，到达胎儿体内的药物越多，对胎儿的影响也越大。如维生素A 属于A 类药物，而大剂量使用可致畸。能用小剂量药物，就避免用大剂量药物；严格掌握适应证、药物剂量和用药持续时间，注意及时停药。致畸药物必须以足够的剂量，在关键时间窗内可对胎儿造成不良影响[12]，因此剂量越小，不良反应越小，如妊娠期妇女不小心服用极小剂量的禁忌药物可不必担心。

2.3.5审核药物给药途径 能局部用药时不采用全身用药方式。妊娠期患者的胃酸和胃蛋白酶因受大量雌、孕激素的影响而分泌减少，使弱酸类药物水杨酸钠等吸收减少，而镇痛药、安眠药等弱碱类药物的吸收较非妊娠期增多；胃肠蠕动减慢，胃排空时间延长，药物吸收延缓，峰值降低，药物吸收总量增加；此外，胃肠道平滑肌张力减弱，易恶心，呕吐，使药物吸收量减少，临产的孕妇胃排空时间更为延长，故临产的妊娠期妇女不宜口服给药。孕期患者的皮肤血流量及细胞外水量显著增加，尤其是手、足处，因此经皮给药与非妊娠期妇女相比吸收较快且多，如缓控释贴剂、油膏、滴鼻剂及洗液等[4-5]。

2.4超说明书用药的审核意见 药物说明书对妊娠用药方面常标注为禁用、不推荐/避免/不宜使用、慎用/权衡利弊、在医生指导下使用、尚不明确或无明确表述等，给临床用药带来困扰，而临床实践中，由于药品说明书内容的局限性及修订的滞后性，临床超说明书用药往往难以避免，某些时候超说明书用药甚至是患者获得救治的唯一选择。妊娠期超说明书用药会带来用药风险、伦理和法律方面的问题，给临床用药和处方审核带来困扰[2-3]。

从处方审核角度，需加强对超说明书用药管理。一方面超说明书用药必须有充分的医学研究证据支持，遵循医学循证证据的推荐用药是妊娠用药处方审核重要依据。遵循医学循证证据包括政府文件、国内外药品说明书、国内外权威学会的指南、证据级别高的随机对照研究系统评价或Meta分析文献、其他对照试验、病例观察文献、专家共识等。另一方面要求医院做好妊娠用药超说明书用药规范管理，建立超说明书用药目录及医嘱审核的数据库，临床应用时要基于患者利益，保障患者利益最大化，保护患者的知情权并尊重其自主决定权。定期对超说明书用药开展临床用药监测、评价及时终止不安全、不合理的用法，以保障患者用药安全，降低医疗风险[2-3]。

因此，为保证临床用药和患者用药安全，在做好超说明书用药规范管理前提下，进行处方审核时，权衡利弊，结合循证医学证据提出审核意见。

3 处方审核案例分析

3.1适应证不适宜 适应证不适宜包括所选药品与临床诊断不符；可以不采用药物治疗而使用药物，或用药不符合利大于弊的原则。示例：患者，女，33岁。诊断：孕14周，双胎(双绒毛膜双羊膜囊)，巨大子宫肌瘤，体外受精，肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶(ALT) 50 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 60 U·L-1]，处方为多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg ，tid，还原型谷胱甘肽片400 mg， tid，服药7 d。该处方属于适应证不适宜，因为ALT未到3倍以上基线值，一般不需要服护肝药，属于可以不采用药物治疗而使用药物，另外多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽无FDA分级，无妊娠相关资料。

3.2遴选药品不适宜 遴选药品不适宜包括选用妊娠期或妊娠特定时期需禁忌的品种，如选用药品对胎儿危害等级为X级；选用药品的说明书明确指出妊娠期妇女需禁用；选用药品需禁用于患者所处的妊娠阶段；选用妊娠期需禁忌的中药或其制剂。示例：患者，女，35岁。诊断：孕25周，妊娠高血压，处方为卡托普利 25 mg ，tid，硝苯地平缓释片20 mg，bid，5%葡萄糖注射液250 mL+参麦注射液20 mL，该处方属于遴选药品不适宜，说明书及指南明确提出妊娠中晚期禁止使用血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)，ACEI可导致严重的先天畸形风险[6-7]。参麦注射液于2018年国内修改说明书指出孕妇、哺乳期妇女禁用。

遴选药品不适宜还包括在有其他药物可选择情况下，选用安全性较低的药物：有B类药物可选择时，选用C、D类药物；有多种药物可供选择时，未选择疗效稳定、可靠，安全性好的药物；有单方制剂可选择时，选择复方制剂。示例：患者，女，30岁。诊断：孕28周，发热原因待查，上呼吸道感染。处方为布洛芬片400 mg， po，tid。 该处方属于遴选药品不适宜，说明书及指南明确提出妊娠晚期禁止使用布洛芬，布洛芬在妊娠晚期为D级，妊娠晚期使用可能导致胎儿动脉导管闭锁等畸形风险。妊娠期发热应首选B级药物对乙酰氨基酚作为解热镇痛药，而不是布洛芬[2，11]。

3.3药品剂型或给药途径不适宜 药品剂型或给药途径不适宜包括：药品剂型不适宜；给药途径不适宜，如采用说明书规定内容以外的方式给药；可采用非静脉途径给药时，予以静脉途径给药，可采用非肌内注射途径给药时，予以肌内注射给药；注射部位不适宜。示例：患者，女，35岁。诊断：孕8周，先兆流产，人工辅助生殖。处方为黄体酮注射液 120 mg，im， qd，连续14 d。属于给药途径不适宜，黄体酮难溶于水，制备为黄体酮的灭菌油溶液，长期大剂量应用增加局部硬结风险，可发生局部无菌脓肿、人工性脂膜炎等严重的局部反应，通常形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间。该患者长期大剂量使用应选择黄体酮阴道缓释凝胶，阴道给药为宜[2]。

3.4用法、用量不适宜 用法、用量不适宜包括用溶媒不适宜，如溶媒与药物存在配伍禁忌，可降低药物稳定性；单次用量过大或不足，超出允许范围，或单日用量超出允许范围；给药频次不适宜如频次过多或过少。示例：患者，女，35岁。诊断：备孕。处方为叶酸片10 mg，tid，po，连续14 d。属于用量不适宜，为了预防神经管畸形，推荐的叶酸增补剂量为每日0.4或0.8 mg，开始增补时点从孕前4周至孕前3个月，增补结束时点为妊娠8～12周，而本例患者叶酸片每日30 mg，远远大于所需剂量[2]。

用法、用量不适宜还包括输注浓度不适宜，如溶媒量过多或不足，导致输注浓度过低或者过高；输注速度不适宜：输注速度过快或过慢；示例：盐酸利托君(0.2 mg·mL-1)的输注速度最大不宜超过0.35 mg·min-1。治疗疗程不适宜。示例：孕激素用于早期先兆流产，用药需临床症状改善直至消失，B超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用1～2周后可以停药，或者持续用药至孕8～10周。

3.5联合用药不适宜 联合用药不适宜包括不需或可避免联合用药时，采用联合用药；联合使用功效相似的药物；未调整剂量联合使用可影响药物体内动力学过程的药物。

患者，女，20岁。诊断：孕6周，孕吐。处方为维生素B610 mg， tid，昂丹司琼片16 mg， bid，泼尼松40 mg，qd，po，连续7 d。属于联合用药不适宜，妊娠期恶心呕吐及妊娠剧吐常在妊娠期前3个月内出现，3种止吐药联合便用，需和医生交流讨论，权衡利弊是否需要联合。因早期使用糖皮质激素有胎儿唇裂风险，一般来说常规治疗无效才用，且尽可能避免孕10周前用。另外需注意昂丹司琼证据有限，对孕妇有严重心律失常风险，单次不要超过16 mg[13]。

3.6重复给药 重复给药包括同一种药物重复使用：不同商品名或不同剂型同一种药物合用；同一类药物重复使用。示例：患者，女，25岁。诊断：备孕。处方为叶酸片0.8 mg， qd，复合维生素片(商品名：爱乐维)1片， qd，po，连续14 d，属于重复给药，复合维生素片含叶酸片0. 8mg，而为了预防神经管畸形，推荐的叶酸增补剂量为每日0.4或0.8 mg，而本例患者两种药均含叶酸0.8 mg，属于重复给药[2]。

3.7配伍禁忌或者不良相互作用 配伍禁忌或者不良相互作用包括两种药物配伍使用时，可出现浑浊、沉淀、产生气体、变色等现象；两种药物联用后不良反应或毒性增强，引起严重不良反应；药物联用后治疗作用过度增强，超出了机体所能承受的能力，引起不良反应；联合使用可产生拮抗作用的药物，或联用后药效降低。

4 结束语

妊娠期用药处方审核需兼顾母体和胎儿，有其自身特殊性。保证孕妇用药安全是首要的职责，用药审核时应明确孕周，是否符合妊娠期妇女用药原则，严格把握药物的禁忌证，指南推荐用药的合理性及超说明书用药的管理等内容，才能做好妊娠期用药处方审核工作。为了提高审核处方效率及质量，医院可利用互联网和信息化手段，构建系统的妊娠期药物数据库，清晰标识药物适应证和注意事项，可提升医生用药准确性和处方开具效率，也便于药师处方前置审核及事后的处方点评，这样可保证处方审核工作有条不紊地展开，为患者提供更为优质的药学服务。