激素替代疗法治疗围绝经期女性干眼症效果的Meta分析

李星星,李军丽,张秀伟,朱 炜

(1. 湖州师范学院护理学院,浙江 湖州,313000; 2. 浙江省湖州市中医院 治未病中心,浙江 湖州,313000)

干眼症是指泪液质或量的异常、动力学改变引起的泪膜不稳定和(或)眼表异常，并伴有眼部不适的一类眼科疾病。大量的流行病学研究显示，患干眼症的危险程度与性别和年龄有很大的关系[1-2]，特别是女性围绝经期的到来使患干眼症的风险增加了两倍多[3]。干眼症的发病机制复杂，至今尚未完全了解。据调查显示除了炎症和神经反馈机制的作用[4-5]，激素水平的变化也会对此疾病造成重要影响[6-7]。有研究[8]表明干眼症在围绝经期女性中的发病率远超男性。根据亚洲区流行病学调查的结果，亚洲国家女性患干眼症的危险性高出男性16%～280%，其中中国女性患干眼症危险性高出男性0%～100%[9]。鉴于目前许多传统治疗方法(抗生素、人工泪液治疗等)均治标不治本[10]，因此，临床上常用激素替代疗法(HRT)治疗围绝经期妇女干眼症。但目前对于HRT治疗干眼症的效果存在一定争议，有的研究[11]认为HRT治疗不仅起不到治疗干眼的作用，还会诱发和加重干眼症状。本研究通过Meta分析的方法评价HRT在围绝经期女性干眼症治疗中的应用效果，旨在为围绝经期女性干眼症治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

在中国知网、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方、维普数据库中检索已发表的中文文献。检索词为“干眼、角结膜干燥症”“激素、激素替代疗法、雌二醇、黄体酮、异黄酮、孕酮”“围绝经期、绝经后期、绝经、更年期”。在The Cochrance Library、Pubmed、Web of Science、Embase数据库中检索已发表的英文文献。检索词为“DED，dry eye syndrome，Sjogren，keratoconjunctivitis sicca，keratitis sicca，xerophthalmia，evaporative dry eye”“Sex hormone，hormone replacement therapy，hormone，estradiol，estrogen，progestin，progesterone，menopausal hormone therapy”。所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式，根据不同的数据库确定检索策略。检索时限均为建库至2019年8月，并追溯纳入文献的参考文献。

1.2 文献筛选标准

文献纳入标准：可查询的全文发表的随机对照试验(RCT)。纳入对象为符合围绝经期或绝经后期或更年期及干眼症的诊断标准；有正常的交流能力。试验组采取激素治疗，包括雌激素、孕激素、雌孕激素联合、雄激素、黄体酮、异黄酮治疗；对照组采取其他非激素治疗干预措施。结局指标采用干眼主观症状：眼干涩、视疲劳、灼烧感、畏光、异物感；客观指标：泪液分泌试验长度(SIT)、泪膜破裂时间(BUT)、角膜荧光素染色评分(FL)。

文献排除标准：非临床研究；对照组为非干眼症人群；数据不完整；非英文或中文文献；患者患有其他眼部疾病，如沙眼、青光眼、泪道堵塞、泪腺先天缺如或发育不良者、结膜病变、睑结膜广泛瘢痕；合并心脑血管、肝、肾等疾病及精神异常者。

1.3 文献质量评价

2名研究者独立检索上述数据库，纳入符合标准的文献，采用Cochrance reviews Handbook 5.1.0对纳入文献进行质量评价。评价内容：①随机序列的产生；②分配隐藏；③是否对研究者和受试者施盲；④研究结果盲法评价；⑤退出或失访；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。纳入的文献完全满足上述标准的提示偏倚风险低，质量为A级；部分满足上述标准的提示偏倚风险中等，质量为B级；完全不满足上述标准的表明偏倚风险较高，质量为C级。

1.4 文献筛选和资料提取

在文献纳入和质量评价的过程中，由2名研究者将检索到的文献导入Endnote软件进行文献管理，查重后进行初次筛选，然后分别独立阅读文题和摘要，并进一步阅读全文进行筛选，若2名研究者产生意见分歧，则讨论解决或找第3名研究者仲裁。提取资料：试验的基本特征、2组患者的基线情况、2组患者的干预情况、具体干预时间、结局指标。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析，通过χ2检验和I2指数判断各研究间是否存在异质性，同质性研究(P>0.1，I2<50%)选择固定效应模型，异质性研究(P<0.1，I2>50%)选择随机效应模型。计量资料采用加权均数差值(WMD)为效果分析统计量，计数资料采用比值比(OR)为效果分析统计量；并计算95%可信区间(CI)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索文献366篇，通过追溯参考文献获得8篇，最终获得文献374篇。采用Endnote剔除重复文献192篇；阅读题目和摘要后，剔除主题或设计不相符文献144篇；阅读全文，低质量3篇，结局指标不符8篇，分组不符6篇，非RCT 8篇，无法获取全文3篇，数据不全1篇，故纳入系统评价的文献共9篇[12-20]，文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图及结果图

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入文献的样本量789例，其中干预组399例，对照组390例，纳入文献基本特征见表1。该研究纳入的9项研究均提及随机，有4项提及随机方法，包括随机数字表法、计算机随机法以及按不平衡指数最小分配原则，其余5项均未提及具体的随机方法。所有的RCT中仅有1项研究说明了用密封不透光信封进行分配隐藏，有3项研究说明是随机双盲对照试验，其中2项均用外观、颜色、气味等方面相同的药物作为对照。9项研究均未选择性报告研究结果，其他偏倚来源均为不清楚。文献质量评价结果显示，A级质量文献1篇，B级质量文献8篇，提示纳入文献的总体质量尚可，文献质量评价见表2。

表1 纳入文献基本特征

表2 9篇纳入文献的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HRT对干眼症BUT的影响： 6项研究[12-17]对比了HRT对干眼症患者BUT的影响。共421例干眼症患者，其中试验组202例、对照组219例。文献间具有异质性(P<0.01，I2=99%)，采用随机效应模型合并。结果显示，与对照组相比，HRT治疗可促进干眼症患者BUT的增加，差异有统计学意义[MD=2.75，95%CI (0.11，5.39)，P=0.04]。见图2。

图2 干眼症患者不同治疗方法干预下BUT的森林图

2.3.2 HRT对干眼症FL评分的影响： 3项研究[15-17]对比了HRT对干眼症FL评分的影响。共276例干眼症患者，其中干预组138例、对照组138例。文献间具有异质性(P<0.01，I2=98%)，采用随机效应模型合并。结果显示，2组干眼患者经HRT治疗后，其FL评分差异无统计学意义[MD=-3.71，95%CI (-7.04，-0.38)，P=0.03]。HRT治疗不能改善干眼症患者FL评分。见图3。

图3 干眼症患者不同治疗方法干预下FL评分的森林图

2.3.3 HRT对干眼症SIT的影响： 7项研究[12-18]对比了HRT对干眼症SIT的影响。共505例干眼症患者，其中干预组244例、对照组261例。文献间具有异质性(P<0.01，I2=97%)，采用随机效应模型合并。结果显示，与对照组相比，HRT治疗可明显缩短干眼患者SIT，差异有统计学意义[MD=3.21，95%CI (1.27，5.15)，P<0.01]。见图4。

图4 干眼症患者不同治疗方法干预下SIT的森林图

2.3.4 HRT对干眼症治疗总有效率的影响： 3项研究[15,19-20]对比了HRT对干眼症治疗总有效率的影响。共246例干眼症患者，其中干预组144例、对照组102例。文献间具有同质性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效应模型合并。结果显示，与对照组相比，HRT治疗可显著增加干眼患者治疗的总有效率，差异有统计学意义[OR=3.12，95%CI (1.94，5.02)，P<0.01]。见图5。

图5 干眼症患者不同治疗方法总有效率的森林图

2.4 异质性和敏感性分析

研究在BUT(P<0.01，I2=99%)、SIT(P<0.01，I2=97%)、FL(P<0.01，I2=98%)方面存在明显异质性。因此，采用逐项排除的方法来确定这种异质性的原因，但异质性及结果均未发生明显变化。剔除方法学质量较低的文献后，敏感性分析未见明显变化。

3 讨论

随着女性年龄的增加，体内各种激素水平逐渐下降，例如卵巢功能的衰退导致更年期雌、孕激素明显减少，且睾酮含量以每年1%的速度持续下降，正是由于这一系列的变化引起泪液质或量的异常，从而引发干眼[21]。性激素之所以能对干眼症产生影响是因为睑板腺中存在性激素受体，各类性激素均可能通过这些受体调节睑板腺的功能。随着绝经后妇女干眼症发病率的逐渐升高，性激素水平的变化在干眼发病中的影响也备受关注[22]。因此HRT成为近年来治疗围绝经期干眼的热点。有研究[23-25]表明，使用雌激素治疗后不能缓解反而加重干眼症状的原因是雌激素会促进眼表炎症反应、抑制泪腺中脂钙蛋白相关基因的表达，且雌激素可拮抗雄激素的作用，抑制脂质合成，导致睑板腺功能障碍，引发蒸发性干眼。但也有研究[23,26-27]表明雌激素有一定的抑制眼表炎症反应、减少眼表上皮细胞凋亡以及促进泪液脂钙蛋白生成的作用，从而达到缓解干眼症状的目的。

由此可见，雌激素对于干眼症的治疗效果存在争议。一方面，围绝经期妇女雌激素水平大幅度减少导致泪液脂质分泌减少，眼睛水分蒸发过多，且雌激素可抑制眼部脂质类基因合成的表达，从而减少睑板腺的脂质含量，致使围绝经期妇女干眼症患病率升高[28-30]； 另一方面，有研究[31]发现，雌激素受体αmRNA同时存在于睑板腺及角结膜上皮，但雌激素受体βmRNA仅存在于泪腺当中，由此推测雌激素治疗干眼症的不确切性可能与2种雌激素受体亚型激活后产生的不同生物效应有关。

本研究结果显示，HRT改善了患者的BUT和SIT的检测结果，但在FL检测方面却未见成效。笔者推测至少存在4个原因：第一，纳入研究的纳入标准和评价指标不尽相同；第二，试验组的干预措施存在显著差异，从异黄酮、雌二醇到雌激素，甚至植物雌激素，其剂量与浓度也存在诸多差异；第三，目前仅纳入9篇研究，入选样本量较小，可能存在统计学差异；第四，仅检索了公开发表的中、英文文献，可能存在发表偏倚。因此，该Meta分析存在一定的局限性，有待解决。首先，该篇研究的结果是基于各研究的最终结果，更准确的研究结果应排除其他混杂因素，如年龄、生活方式和体质量指数等；其次，该研究异质性较大，但经敏感性分析后总体结果无明显变化，这可能与分析纳入的研究量不足有关，特别是在亚组分析方面；最后，因各研究患者种族、生活环境不一样，其对雌激素剂量和浓度的敏感性和反应不同，导致雌激素对于干眼症的治疗效果不尽相同。综上所述，为探究雌激素对于干眼的确切治疗效果，需进一步深入研究。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。