醋酸亮丙瑞林联合反加不同剂量替勃龙对子宫内膜异位症患者的疗效及生活质量的影响

李 莎，王 菁，张红菊，李 丹，邰 莹

0 引言

子宫内膜异位症是以不孕、痛经、性交痛及月经异常为主要症状的妇科常见病[1]，临床针对本病治疗常选择药物治疗方案，促性腺激素释放激素激动剂能够降低疾病复发率。醋酸亮丙瑞林在临床子宫内膜异位症的治疗中应用最多，其属于视丘下部的黄体生成激素释放激素的类似物，长期应用不仅会加重机体内雌激素分泌的抑制作用，还易诱发患者骨质流失[2]。相关研究指出，在此基础上联合反加疗法治疗的效果尤为理想[3]，替勃龙是治疗本病的常用反加药物，是一种类似雌激素和孕激素的异构活性物，进入机体后能够快速代谢成为孕激素、雄激素和雌激素等激素类物质，不仅能发挥骨保护作用，还能下调醋酸亮丙瑞林的相关毒副作用[4]，将其应用于本病具有广阔前景，开辟了新的治疗思路。本研究对醋酸亮丙瑞林联合不同剂量反加替勃龙对子宫内膜异位症患者不良反应及生活质量的影响进行研究。

1 资料与方法

1.1 基础病历资料 选择2018年1月至2019年1月在我院妇科治疗的子宫内膜异位症患者进行随机对照研究，其中72例患者符合入组标准，年龄23～49岁，体重指数(BMI) 19～26 kg/m2，r-AFS分期：Ⅱ期23例、Ⅲ期30例、Ⅳ期19例，按照随机数字表法分为对照组、观察A组及观察B组，每组24例。三组患者基础资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组患者基础资料比较

1.2 入组标准

1.2.1 纳入标准 ①参考《2015年子宫内膜异位症的诊治指南》[5]相关诊断标准：月经量异常，经期延长，不规则子宫出血，存在严重痛经症状或行经疼痛难忍；采取阴道超声检查证实盆腔区见低回声液性暗区，存在散在弥漫性强光点；病理结果提示为子宫内膜异位症。②近3个月未服用激素类药物。③接受常规生化检查未存在肝肾功能异常。④本试验已经院内伦理委员会审核通过。⑤患者及家属对本项目存在知情权，详细阅读并签署研究知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①B超结果提示子宫腺肌瘤或子宫肌瘤等其他子宫器质性病变；②存在血栓栓塞性疾病；③乙肝肝炎病毒携带者或感染者；④先天性生殖器发育异常者；⑤造血功能障碍者；⑥合并卵巢瘤、脑膜瘤等严重恶性肿瘤疾病等；⑦癫痫等精神疾病者。

1.3 治疗方法 三组患者均接受腹腔镜手术，术后第2日，对照组、观察A组及观察B组患者均于腹部前壁皮下予以注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球 (规格：每瓶3.75 mg，生产批号：国药准字H20183809，北京博恩特药业有限公司)3.75 mg，药物自注射日计算每28日注射1次。对照组第2次注射后仅予以钙尔奇D碳酸钙D3片 (规格：每片600 mg，生产批号：国药准字H10950029，惠氏制药有限公司)600 mg，观察A组在对照组基础上第2次注射后予以替勃龙片(规格：每片600 mg，生产批号：国药准字H20160575，N.V.Organon)1.25 mg/(次·d)，观察B组替勃龙2.5 mg/(次·d)。所有患者注射醋酸亮丙瑞林缓释微球次数为6次。替勃龙片与钙尔奇D碳酸钙D3片均持续口服，直至6个月后治疗结束停止口服。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，显效：经治疗后临床症状全部消失，实验室各项指标均正常；有效：经治疗后症状基本消失或改善较为显著，月经周期及月经量正常，出血量减少或基本不出血；无效：经治疗后症状无明显进步或加重，月经各项指标均未改善。总有效率为显效率与有效率之和。

1.4.2 激素及骨钙水平检测 三组患者均于治疗前(术前1个月经来潮5 d后)、治疗3个月(术后第3个月经周期来潮后5 d)和治疗后(疗程结束后1个月经来潮5 d后)抽取空腹外周静脉血3～5 ml，置于试管内采取2 500 r/min离心，分离上清液于-72 ℃冰箱内待检。应用化学发光法对血清内激素情况进行评价，检测指标包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及促黄体生成素(LH)；应用酶联免疫吸附试验对血清内骨钙素(BGP)水平进行检测，所有检测项目由专业人员负责完成，试剂盒由上海泽叶生物科技有限公司提供。

1.4.3 疼痛、Kupperman评分及生活质量评估 采用视觉模拟评分法(VAS)[7]对疼痛程度进行评价，总分为10分，其中0分为无痛，低于3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛；应用改良Kupperman评分[8]法对病情症状进行评估，每项症状程度为0～3分，其中0分为无症状，偶有症状为1分，2分为症状持续，3分为影响患者生活，其中分数低于14分为轻度，14～26分为中度，高于26分为重度。应用生活质量综合评定问卷对生活质量予以评估，包括躯体功能、心理功能、社会功能以及物质生活状态4个项目，得分越高提示生活质量越好。

1.4.4 随访观察 所有入组患者治疗期间严格遵守服用剂量，未存在漏服和重复服药，在治疗中建立随访档案，应用不良反应症状量表(TESS)[9]对嗜睡、潮热出汗、失眠以及性生活障碍等不良反应进行记录和统计。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组的临床总有效率高于对照组(P<0.05)；观察A组、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者临床疗效比较(例，%)

2.2 血清激素及骨钙水平比较 治疗3个月、治疗后，三组FSH、E2、LH水平降低(P<0.05)，BGP水平升高(P<0.05)；观察A组与观察B组FSH、E2、LH水平高于对照组(P<0.05)，BGP水平低于对照组(P<0.05)；观察B组FSH、E2、LH水平高于观察A组(P<0.05)，BGP水平低于观察A组(P<0.05)。见表3。

表3 三组患者血清激素及骨钙水平比较

2.3 VAS及Kupperman评分比较 治疗后，三组VAS、Kupperman评分降低(P<0.05)；观察A组与观察B组VAS、Kupperman评分低于对照组(P<0.05)；观察A组与观察B组VAS、Kupperman评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4 生活质量比较 治疗后，三组躯体功能、心理功能、社会功能及物质生活状态等生活质量评分升高(P<0.05)；观察A组与观察B组躯体功能、心理功能、社会功能及物质生活状态等生活质量评分高于对照组(P<0.05)；观察A组与观察B组生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5 不良反应状况 治疗后，观察B组不良反应总发生率高于对照组、观察A组(P<0.05)，而对照组、观察A组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表4 三组患者VAS、Kupperman评分比较(分)

表5 三组患者生活质量比较(分)

表6 三组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

子宫内膜异位症是妇科的难治疾病，患者痛经症状明显，存在长期慢性下腹痛、子宫出血异常、性交疼、不适等临床症状，异症病灶在子宫内膜种植，且于内膜脱落后受环境因素影响，诱发内膜碎片逆流，促使血管内皮发生异位，虽不属于恶性肿瘤，但其症状与其极为相似，并与恶性肿瘤均有侵蚀特点，可出现内膜细胞延伸、增殖，合并激素依赖性疾病特征[10-11]。随着月经次数增多、年龄增加，病灶周围纤维化会存在黏连，最终诱发局部病变不断加重，长期患病易诱发生活质量下降，威胁妇女的身心健康，造成经济和心理负担[12]。腹腔镜手术是本病治疗首选方案，但手术仅能消除异症病灶，无法阻止新病灶产生，异位子宫内膜易在盆腹腔器官内广泛黏连，因此术后仍存在并发症及复发风险。醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的主要机制为下调雌激素维持在绝经范围内，从而使异位内膜病灶萎缩达到治疗目的，是临床子宫内膜异位症治疗公认的药物[13-14]。而长期应用易产生围绝经期症状，因此建议采取联合反加疗法，从而增强患者依从性，尽量完成整个治疗周期[15]。

替勃龙活性成分为7-甲基炔诺酮，在机体内代谢后产生3种异构活性物，与雌、孕、雄激素具有相似性，具有保护骨质作用，促进骨代谢，此外雄性激素还能够加速骨形成，减少骨量流失，因此替勃龙作为反加治疗药物存在优越性[16]。Chen等[17]采取替勃龙进行治疗，结果显示围绝经期症状减轻，血管舒缩异常得以大幅度改善，可有效缓解用药者情绪，可用于绝经过渡期。联合反加替勃龙在应用剂量方面临床研究较多，争议较大，未达成共识。国外推荐应用剂量为2.5 mg/d，应用方案、剂量、给药途径及疗程各有差异[18]，而我国应用小剂量治疗。季菲等[19]研究表明，2.5 mg/d的大剂量替勃龙应用于临床可导致严重不良反应，诱发子宫内膜增生，甚至产生阴道出血。但相关报道未表明1.25 mg/d替勃龙可导致阴道出血现象。BGP属于一类蛋白质，在调节骨钙代谢中起到重要的作用，主要用于监测骨发育和骨代谢情况。雌激素有广泛的生理活性，对骨代谢产生影响，可通过多种机制抑制破骨细胞的重吸收和增加成骨细胞的形成，雌激素缺乏成为绝经女性骨质疏松症的重要因素。醋酸亮丙瑞林有降低雌激素活性的治疗作用，会加重腹腔镜后女性的骨质流失。陈蓉等[20]报道，对子宫内膜异位症术后患者单纯应用醋酸亮丙瑞林，患者血BGP显著升高，表明骨质流失。本研究结果显示，与对照组比较，观察A组、B组血清BGP较低，表明反加不同剂量替勃龙可以降低患者骨质流失现象。另外，与2.5 mg/d替勃龙相比，治疗3个月、治疗后1.25 mg/d替勃龙组FSH、E2、LH水平较低，BGP水平较高，但二者的疼痛程度、Kupperman评分和生活质量比较差异无统计学意义，表明反加小剂量替勃龙在临床治疗效果、生活质量及疼痛方面与大剂量替勃龙无显著差异。而且与大剂量替勃龙比较，小剂量替勃龙组总的不良反应发生率低，患者安全性和耐受性高。

本实验通过对72例子宫内膜异位症患者的临床疗效、激素、骨钙素水平、VAS评分、Kupperman评分、生活质量、不良反应发生率进行比较，证实醋酸亮丙瑞林与反加替勃龙联合能提高子宫内膜异位症患者的临床疗效及生活质量，改善患者疼痛，改善低雌激素症状，降低骨丢失。而且大剂量和小剂量替勃龙的临床疗效、疼痛评分及生活质量相比无明显差异，应用小剂量替勃龙不良反应发生率较低，更有益于顺利完成治疗。