153例弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床病理特征及预后相关因素分析*

谭晓虹，孙洁，冯荣浩，岑洪

530021南宁，广西医科大学附属肿瘤医院 淋巴血液及儿童肿瘤科(谭晓虹、孙洁、岑洪)；530000 广西 贵港，广西贵港市人民医院 肿瘤科(冯荣浩)

弥漫大 B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)作为最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，在生物学行为、组织形态学及临床表现上异质性较大，其预后与多方面因素密切相关[1-2]。靶向CD20的单克隆抗体利妥昔单抗联合化疗可治愈约70%的DLBCL患者，但依然有30%的患者最终面临复发进展，因此有必要进一步探讨DLBCL患者预后评估的指标及方法[3]。本研究回顾性分析广西医科大学附属肿瘤医院153例具备临床完整资料的DLBCL患者的临床病理特征，探讨影响DLBCL患者预后的相关因素。

1 材料和方法

1.1 病例资料

广西医科大学附属肿瘤医院2006年8月至2014年8月收治的153例病理确诊、具有完整临床资料的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，所有患者均接受至少4周期化疗，119例患者(77.78%)接受CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)或类CHOP(环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松)方案治疗，34例患者(22.22%)接受RCHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案治疗。

1.2 随访

采用电话随访方式，所有患者均具备完整随访资料，随访截止时间为2014年11月1日，随访时间2～108个月，中位随访时间10.5个月。无进展生存期(progression free survival，PFS)为从诊断确立到肿瘤复发、进展或死亡的时间。总生存期(overall survival，OS)为从诊断确立到患者任何原因引起的死亡，或随访终止的时间,随访截止日期尚存活的患者列入截尾。

1.3 统计学分析

统计学分析软件采用SPSS 13.0，单因素分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较两者生存率。多因素分析采用COX比例风险模型。当P<0.05时认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床病理特征

153例患者中，男性101例，女性52例；确诊时的中位年龄51岁(13～81岁)；Ann Arbor分期：早期(I～II期)73例(47.71%)，进展期(III～IV期)80例(52.29%)；原发淋巴结内112例(73.20%)，累及结外器官41例(26.80%)；乳酸脱氢酶正常69例(45.10%)，大于正常84例(54.90%)；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分0～1分129例(84.31%)，2分及以上24例(15.69%)；国际预后指数(international prognostic index，IPI)评分：0～2分69例(45.10%)，3～5分84例(54.90%)。153例DLBCL患者中，检测CD10病例共133例，阳性患者40例(30.08%)，阴性患者93例(69.92%)；检测BCL-6病例共128例，阳性患者91(71.09%)，阴性患者37例(28.91%)；检测MUM-1病例共118例，阳性患者91例(77.12%)，阴性患者27例(22.88%)；检测BCL-2病例共94例，阳性患者69例(73.40%)，阴性患者25例(26.60%)；参照Hans分型标准，生发中心B细胞样(germinal center B-cell-like，GCB)亚型47例(30.72%)，非生发中心B细胞样(non-germinal center B-cell-like，non-GCB)亚型72例(47.06%)，分类不明确的34例(22.22%)(表1)。

表1 153例DLBCL患者临床病理特征

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2.2 影响DLBCL预后的相关因素分析

单因素分析发现，CD10阳性表达患者的PFS优于CD10阴性表达患者(P=0.025)。乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高(P<0.05)、Ⅲ～Ⅳ期(P=0.020)、IPI评分3～5分(P=0.010)是影响患者PFS的不良预后因素；同时，LDH升高(P=0.002)、IPI评分3～5分(P=0.025)也是影响患者OS的不良预后因素(表2、图1～4)。BCL-6、MUM-1、BCL-2的阳性表达以及年龄、性别、结外器官受累、ECOG PS评分以及non-GCB亚型对PFS的影响差异无统计学意义(P>0.05)。经COX多变量分析，结果发现，LDH升高(P=0.030)、IPI评分3～5分(P=0.020)是影响患者预后的独立因素(表3)。

表2 影响DLBCL预后的单因素分析

表3 影响DLBCL预后的多因素分析

图1 CD10阳性和阴性患者生存曲线

图2 LDH正常和升高患者生存曲线

图3 Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期患者的生存曲线

图4 IPI 0～2分与3～5分患者的生存曲线

3 讨 论

DLBCL是一种高度异质性的非霍奇金淋巴瘤，其亚型较多，与预后相关的因素很多。随着新的分子标志物的发现，DLBCL的预后评价指标及方法也不断被补充和完善。目前临床应用最为广泛的IPI是纯粹基于患者临床特征所制定的预后评估系统，在临床预后判断上具有一定局限性，因此寻找新的预后评估指标及新的预后评估系统依然是目前DLBCL临床诊疗的热点。

在临床预后因素上，IPI评分仍然被认为是判断DLBCL患者预后的重要指标，其应用也最为广泛。IPI评分系统包含了年龄、Ann Arbor分期、LDH、结外侵犯、ECOG评分5个临床中容易获得的参数。在利妥昔单抗应用前时代，按照IPI系统评分可将DLBCL患者分为低危、低中危、中高危及高危4组，其5年的OS分别为75%、51%、43%和26%[4]。由于IPI评分系统的制定是在单纯化疗时代，随着利妥昔单抗联合CHOP方案作为DLBCL一线治疗方案后，IPI评分的预后判断价值受到了新的挑战。研究认为，在利妥昔单抗联合化疗时代，IPI评分系统并不能充分预测新药的治疗效果，同时也不能充分识别高危患者，需要探讨新的预后评分系统及寻找新的预测指标[5]。在此背景下，研究者提出了改良的IPI评分系统。其中改良国际预后指数(National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index,NCCN-IPI)评分系统将年龄和LDH两个指标进行了细分，也能较好地对利妥昔单抗时代DLBCL患者预后进行判断[6-7]。本研究通过单因素分析和多因素分析再次证实了LDH升高、IPI评分3～5分的是影响DLBCL的独立预后因素，LDH升高、IPI 3～5分的患者具有较差的PFS和OS。由于本研究入组患者使用利妥昔单抗治疗病例数只有34例，因此未能在利妥昔单抗联合化疗的患者中评价IPI评分及NCCN-IPI评分系统的预后判断价值。

DLBCL按照细胞起源不同，可分为GCB亚型和活化B细胞样(activated B-like, ABC)亚型，目前认为DLBCL患者生存的差异和细胞起源密切相关[8]。DLBCL分子亚型的检测金标准是基因表达谱(gene expression profile, GEP)分类，通过基因芯片鉴别出的GCB亚型在PFS和OS均优于ABC亚型患者[9]。但在临床应用中，GEP检测方法对组织标本及检测技术要求高，费用昂贵，不利于临床应用推广。免疫组织化学法(immunohistochemistry，IHC)是目前临床中应用最为广泛的判断细胞起源的检测方法。现有分型系统有Hans、Choi、Tally等分型系统，其中Hans分型系统利用CD10、BCL-6、MUM-1这3个免疫组化指标将DLBCL患者分为GCB亚型和non-GCB亚型，与GEP检测结果达到86%的一致性，在临床中广泛应用[10]。在利妥昔单抗前时代，应用Hans分型法对DLBCL患者进行细胞起源分型发现，GCB亚型的OS优于non-GCB亚型。但是随着利妥昔单抗的应用，加上IHC具有重复性及一致性差的固有缺陷，某些研究发现IHC分型方法并不能预测DLBCL患者3年PFS和OS[11]。从本研究的生存曲线分析可以发现，GCB亚型患者的PFS及OS均有优于non-GCB亚型患者的趋势，但差异无统计学意义，原因可能与回顾性分析入组病例偏倚、IHC本身的固有缺陷有关。

随着分子生物学检测技术的发展，研究者发现新的分子标志物与DLBCL患者的预后存在密切关系。CD10是生发中心来源的标志物。目前大多数研究认为CD10阳性的DLBCL患者预后较阴性患者好，也有部分研究未能确认CD10阳性对预后判断的作用[12]。本研究共133例患者进行了CD10检测，CD10阳性表达率与相关研究结果相近；CD10阳性患者的PFS优于阴性患者(P=0.025)，说明CD10阳性有可能提示预后良好。现有的大多数研究认为BCL-6基因异常是DLBCL患者独立的预后不良因素，但对BCL-6蛋白表达的研究存尚存在争议[13]。Maeshima等[14]回顾性分析了285例利妥昔单抗联合化疗的DLBCL患者生存资料，发现BCL-6表达阳性的患者较BCL-6阴性患者预后好(P=0.011)。在本研究中，未发现BCL-6表达与预后有明显相关性。MUM-1是一种转录调控因子，可作为生发中心后来源的细胞标志物。MUM-1蛋白的表达与DLBCL的预后关系尚不明确，有研究发现MUM-1阳性患者预后更差，而部分研究则认为MUM-1蛋白的表达与DLBCL患者预后无明显关系[15-16]。本研究MUM-1阳性表达患者占77.12%，与国外相关报道的表达率相近，MUM-1的阳性表达对DLBCL患者的生存无明显影响。BCL-2蛋白与DLBCL患者预后的相关性存在争议，多数研究认为BCL-2蛋白表达阳性与预后不良相关[17]，而本研究结果提示BCL-2阳性表达对DLBCL患者的预后无影响。有研究提示BCL-2蛋白及MYC蛋白同时表达阳性是患者独立预后的不良因素[18-19]，这提示单一分子指标的预后判断价值有争议时，可以考虑寻找其他指标进行联合预测，这样可能会提高预后判断的准确性。

综上，DLBCL 作为一种高度异质性的淋巴瘤，无论是分子生物学特征、临床表现和预后均存在巨大差异。伴随分子生物学检测技术的发展，越来越多的分子指标被发现并可能用于临床预后判断。 由于大量新药及治疗手段的出现改变了DLBCL传统治疗模式，原有预后判断系统的价值正受到挑战。在IPI评分系统的基础上，如何结合分子指标更精准地判断预后，进而指导患者的个体化治疗仍然是临床医师面临的巨大挑战。DLBCL的预后判断需要在综合考虑多种因素的情况下不断改进和完善，从而更精准地评估患者的预后。

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