经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁的效果观察

李增玉，郭 佳，于新宇

脑卒中是一种常见脑血管疾病，好发于40岁以上的人群，且男性发病率高于女性，部分患者在抗脑卒中治疗后出现抑郁，对脑卒中的临床疗效及预后造成极大的影响，降低患者生活质量［1，2］。目前，临床治疗脑卒中后抑郁 （post-stroke depression，PSD）患者的常规方案包括改善微循环，给予神经营养等，但治疗效果有限。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）近年来在治疗难治性抑郁症或帕金森伴抑郁等中发挥着重要作用［3，4］，且可有效减轻PSD抑郁症状，提高日常生活能力［5］。笔者选取医院收治的74例PSD患者，探讨患者血清单胺类、氨基酸类神经递质和炎症因子水平及应用TMS的治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2018年1月—2019年6月笔者所在医院收治的74例PSD患者，纳入标准：（1）符合脑卒中诊断标准［6］，经头颅CT或MRI扫描确诊；（2）抑郁症状为首发，抑郁的诊断符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版［7］；（3）患者健康问卷（PHQ-9）评分≥5分；（4）经医院伦理委员会批准，患者知情并同意参加研究。排除标准：（1）既往有抑郁或抗抑郁药物治疗史者；（2）合并严重心肺或其他脏器功能障碍的患者；（3）体内有金属异物或植入特殊装置者；（4）有明显失语及智能障碍不能顺利完成相关检查的患者。将上述患者随机分为对照组与干预组各37例。其中，对照组男22例，女15例；年龄 46～77 岁，平均（55.09±6.13）岁。 干预组男20 例，女 17 例；年龄 44～74 岁，平均（54.79±7.15）岁。两组患者性别和年龄的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者病程、受教育年限、简易精神状态检查表（MMSE）评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。所有受试者均自愿签署知情同意书。

1.2治疗方法两组均给予常规药物治疗及康复训练。常规药物治疗包括调脂稳定斑块、控制血糖血压、抗血小板聚集，盐酸氟西汀胶囊（礼来苏州制药有限公司，20 mg/片，顿服，1次/d）。康复训练由1名专业康复治疗师给予偏瘫肢体综合康复治疗，1次/d，40 min/次，5 d/周，共 12 周。对照组采取常规治疗，包括脑细胞营养及改善微循环等。干预组在对照组治疗基础上应用经颅磁刺激治疗，采取磁场刺激仪YRD CCY-1（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司）刺激患者左侧前额叶，频率0.5 Hz，刺激强度0.72 T，脉冲时限100 s，以刺激30 s为1个序列，每日进行1个序列的刺激，5 d为1个疗程，1个疗程后休息2 d，接着第2个疗程，共治疗4个疗程，即4周时间。

1.3观察指标及检测方法治疗前后采用PHQ-9抑郁量表、改良Barthel指数量表（MBI）进行调查。PHQ-9抑郁量表为评定患者抑郁程度的量表，以4分为界限，＞4分者诊断为抑郁。MBI为评价患者日常生活能力的量表，正常100分，得分越低，生活功能障碍越严重。分别于治疗前1 d和治疗后4周，取两组患者清晨空腹肘前外周血5 ml，经抗凝后于室温下静置1 d，分离血清，取其上清液，于医用低温冰箱中以-80℃冻存待测。采用高效液相色谱法对患者血清单胺类及氨基酸类神经递质的含量进行检测，其中单胺类神经递质包括多巴胺（dopamine，DA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），氨基酸类神经递质包括甘氨酸（glycine，Gly）和谷氨酸（glutamate，Glu）；采用酶联免疫吸附法对患者血清炎症因子的水平进行检测，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及白介素-6（interleukin-6，IL-6）。

1.4统计学方法采用SPSS 23.0版统计学软件进行数据分析，计量资料用（±s）表示并采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前和治疗后4周血清DA、5-HT及NE水平的比较相比治疗前，两组患者治疗后血清DA、5-HT及NE的水平均显著上升（P＜0.05）；相比对照组，干预组治疗后血清DA、5-HT及NE的水平均显著上升（P＜0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前和治疗后4周血清Gly和Glu含量的比较治疗后4周，两组患者血清Gly的含量较治疗前均显著增多，Glu的含量较治疗前均显著减少（P＜0.05）；与对照组相比，干预组治疗后血清Gly含量显著增多，Glu含量显著减少（P＜0.05）。见表2。

表1 2组患者治疗前和治疗后4周血清DA、5-HT及NE水平的比较（±s）

表1 2组患者治疗前和治疗后4周血清DA、5-HT及NE水平的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 DA（g/L） 5-HT（g/L） NE（ng/L）对照组（n=37）治疗前 122.56±17.48 220.95±24.53 31.49±5.86治疗后 4周 158.09±18.60＊ 271.09±29.47＊ 49.70±6.52＊干预组（n=37）治疗前 122.01±16.58 222.05±23.37 30.09±4.63治疗后 4 周 191.73±20.16＊# 326.87±35.63＊# 62.16±7.60＊#

表2 2组患者治疗前和治疗后4 周血清 Gly 和 Glu 含量的比较（±s，mmol/L）

表2 2组患者治疗前和治疗后4 周血清 Gly 和 Glu 含量的比较（±s，mmol/L）

注：与本组治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 Gly Glu对照组（n=37）治疗前 1.89±0.30 23.08±3.15治疗后4周 2.19±0.33＊ 19.57±2.69＊干预组（n=37）治疗前 1.92±0.28 22.79±2.95治疗后 4 周 2.86±0.41＊# 12.86±2.59＊#

2.3 2组患者治疗前和治疗后4周血清TNF-α、IL-1β及IL-6含量的比较与治疗前相比，两组患者治疗后血清TNF-α、IL-1β及IL-6的含量均显著减少（P＜0.05），且干预组较对照组均显著减少（P＜0.05）。见表 3。

表3 2组患者治疗前和治疗后4周血清 TNF-α、IL-1β 及 IL-6 含量的比较（±s，ng/L）

表3 2组患者治疗前和治疗后4周血清 TNF-α、IL-1β 及 IL-6 含量的比较（±s，ng/L）

注：与本组治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 TNF-α IL-1β IL-6对照组（n=37）治疗前 37.06±5.14 39.89±5.47 15.09±2.53治疗后 4周 30.01±4.37＊ 31.85±4.85＊ 10.58±2.42＊干预组（n=37）治疗前 36.59±4.83 38.77±4.63 14.86±3.17治疗后 4 周 24.97±4.53＊# 21.95±3.65＊# 7.84±1.55＊#

2.4 2组治疗前后PHQ-9评分及MBI评分比较治疗前2组PHQ-9评分及MBI评分差异无统计学意义（P＞0．05）。 治疗第 12 周末，干预组及对照组PHQ-9评分及 MBI评分均优于治疗前（P＜0.05），且干预组评分优于对照组（P＜0．05）。 见表 4。

3 讨论

据报道［8］，PSD在脑卒中治疗后患者总数中约占30%，这与患者个体心态改变及脑组织受损等因素密切相关，并且随着PSD病情的加重，患者日常生活自理能力及生活质量明显下降。目前，有关PSD的发病机制主要包括遗传变异学说、内源性机制学说 （神经内分泌学、神经递质学及神经解剖学）、致炎因子作用及反应源机制学说等，但确切的发病机制尚未定论［9］。既往常规治疗方案如神经营养等难以有效提高PSD患者的临床疗效，而TMS是目前治疗原发性或继发性抑郁症患者的重要方法，通过一定强度的时变磁场可对脑组织产生兴奋作用，可刺激目的性运动反射弧及感觉运动突触功能，有效发挥改善抑郁患者大脑内生理过程的作用［10］。简言之，TMS是基于时变磁场以发挥兴奋脑组织的方法之一，其在不同频率重复刺激下可起到调节大脑皮质功能的作用。TMS的治疗机制在于其对双侧大脑皮质兴奋性具有良好的调节作用，可刺激边缘系统DA及纹状体释放，增加NE及5-HT等神经递质含量，同时具有扩张脑血管作用，改善局部脑血流，促进脑代谢［11］。

表4 2组治疗前后PHQ-9评分及MBI评分比较（±s）

表4 2组治疗前后PHQ-9评分及MBI评分比较（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 n对照组 37干预组 37 t值 -P值 -PHQ-9评分 MBI评分治疗前 治疗前 治疗后17.42±1.63 37.55±5.58 51.24±5.28＊18.03±1.74 38.57±3.54 67.36±5.21＊#1.556 0.938 13.218 0.124 0.351 0.000治疗后13.52±1.34＊9.61±0.93＊#14.581 0.000

TMS对多种抑郁性疾病患者的治疗具有确切的临床疗效，但目前国内有关其导致血清学指标改变的相关研究报道并不多见。脑卒中病灶可直接引起神经元细胞损伤，使得DA、5-HT及NE等单胺类神经递质分泌减少，而这些神经递质水平下降在一定程度后可引起患者出现紧张、不安、恐慌、焦虑及抑郁等不良情绪［12，13］。该研究结果表明，TMS 治疗具有增加PSD患者体液单胺类神经递质含量的作用，有助于减轻抑郁等负性情绪，调整良好的心理状态。

脑卒中治疗后出现抑郁的主要原因在于脑卒中病灶组织周围出现抑制性/兴奋性氨基酸类神经递质表达异常，如Gly等抑制性氨基酸水平下降，而Glu等兴奋性氨基酸水平升高，其表达异常程度与患者脑组织损伤程度密切相关［14］。该结果表明，TMS治疗具有改善PSD患者氨基酸类神经递质水平的作用，从而有助于恢复患者脑组织功能。

致炎因子的作用与PSD的发生及发展过程密切相关。已有国内研究报道［15］，相比无抑郁症的脑梗死患者，PSD患者血清炎症因子IL-1及IL-6水平明显上升，结果表明IL-1及IL-6等炎症因子表达异常可能在PSD的发生及发展过程中起到重要作用。神经-内分泌-免疫系统在促进机体内环境稳定方面起到重要作用，而发生脑卒中后打破大脑与免疫系统的平衡状态，大量免疫细胞被激活，进而可诱导炎性感染。有研究报道［16，17］，抑郁患者体内免疫系统可能被阻滞。该研究结果表明，经TMS治疗具有改善PSD全身炎症反应的作用。分析其原因，可能与TMS具有改善并维持体内免疫状态的作用，这可能是TMS具有减轻PSD病情的主要机制。

综上所述，经颅磁刺激治疗不仅可促进PSD患者单胺类神经递质分泌，改善抑制性/兴奋性氨基酸类神经递质水平，而且可有效减轻全身炎症反应。