心肺复苏过程中早期应用地西泮的脑保护作用研究

徐震亚 郭 铁 徐 娜 李宏宾 冯 敏 孙荣青

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

据《中国心血管病报告2016》中报道，心源性猝死年发病人数超过54万，相当于每分钟发生约1例，而生存率不足1%。而心源性猝死仅仅是心跳呼吸骤停患者其中一个原因，需要心肺复苏的患者人数更多。因大脑对缺血缺氧的耐受极限为4～6 min，在医院外行心肺复苏后送入ICU的患者中昏迷占80%[1]。研究表明心肺复苏成功后，脑损伤是最主要的死因，大部分患者会2周内死亡[2]。住院患者发生心跳呼吸骤停时，因发现相对及时，抢救人员专业，药品设备完备，院内心肺复苏成功率要高于院外抢救成功率。对心跳骤停的患者，如何在心肺复苏过程中及复苏后进行有效的脑保护，降低脑损伤程度，是临床亟待解决的问题。目前所完成的脑保护研究，大多集中在自主循环恢复后如何进行脑保护，如亚低温治疗、各种可能有用的药物、评估复苏后早期平均动脉压[3]等。也有研究关注心肺复苏过程中的血流动力学，认为以血流动力学为导向的心肺复苏与标准深度的心肺复苏相比，能改善神经功能预后及心脑的线粒体功能[4]，但在心肺复苏过程的早期，甚至在开始心肺复苏时就使用可能的脑保护剂地西泮，目前尚未有所研究。动物实验表明地西泮能保护那些易受缺血损伤的神经元[5]，保护海马CA1锥体细胞免受短暂性脑缺血的毒性损伤[6]。地西泮是一种比其他苯二氮类受体激动剂(如咪达唑仑)更有效的神经保护剂[6]。地西泮具有良好的安全性，且地西泮作为一种应急药品，常备于医院各病区抢救车内，取用方便，心肺复苏早期(在推注肾上腺素之前或同时)静脉推注地西泮能得到顺利实施。本研究拟观察心肺复苏过程中早期应用地西泮对脑功能的影响及效果评价。

1 资料与方法

1．1一般资料回顾性研究郑州大学第一附属医院于2014-01—2019-12在院内给予心肺复苏并转入外科ICU的患者。(1)纳入标准：在院内发生心跳呼吸骤停并接受心肺复苏的成年患者，且心肺复苏成功后生命体征能维持72 h以上；如患者发生多次心跳呼吸骤停，以第一次发生骤停并接受心肺复苏的病情为研究对象。(2)心跳呼吸骤停的诊断标准：突发意识丧失，瞳孔散大，呼吸停止或叹气样呼吸；大动脉搏动消失，心电图表现为心室颤动(VF)，无脉性室性心动过速(VT)，无脉性电活动(PEA)或心室静止。(3)排除标准：①患者<18岁；②因中枢神经系统疾病(脑血管疾病、脑炎、脑瘤等)原因发生的心跳呼吸骤停；③入住本院前曾发生心跳呼吸骤停或已行心肺复苏的患者；④发病后放弃复苏的患者；⑤心跳复苏成功后难以维持72 h的患者；⑥病例资料不完整的患者；⑦晚期肿瘤已昏迷患者。(4)心肺复苏成功的标准：①可触及大动脉搏动或可闻及心音；②可测及血压，血压维持在90/60 mmHg以上，且可维持24 h；③患者恢复对光反射。

1．2方法将纳入观察的165例患者随机分为试验组 86例和对照组79例。对照组按照美国心脏病学会(AHA)制定的心肺复苏指南进行基础心肺复苏及高级心肺复苏。试验组在对照组治疗的基础上，心肺复苏开始后，在静脉推注肾上腺素前或同时推注10 mg 地西泮，若复苏时间超过15 min，可再次推注10 mg地西泮。复苏成功后2组患者均维持平均动脉压在65～110 mmHg，动脉血气氧分压维持在 60～150 mmHg，维持相对稳定的血压及避免过高的氧分压，控制血糖水平在5～10 mmol/L，若患者出现高热及癫痫发作，均给予积极控制。试验组及对照组均未进行标准的亚低温治疗。

1．3观察指标收集所有患者的性别、年龄、BMI(体重指数)、是否处于围术期、有无重度贫血、钾离子浓度、查尔森合并症指数、复苏原因、复苏时间等资料作为自变量，主要观察指标：心肺复苏后72 h进行格拉斯哥昏迷评分法(Glasgow Coma Scale，GCS)，即选取睁眼反应(E)、肢体运动(M)两项评分之和(E+M)。因患者心肺复苏72 h后仍可能保留气管插管，无法准确体现语言反应，遂选取E+M评分作为神经功能短期预后评价指标，拟定E+M≤6为神经功能短期预后不良，E+M≥7为神经功能短期预后相对良好；30 d或出院时可预计的格拉斯哥结果评分(Glasgow Outcome Scale，GOS)，作为最终脑功能评价的预后指标，GOS≤2最终预后差，GOS≥3最终预后良好。次要观察指标：复苏后72 h内有无癫痫、高热、肾损伤，24 h内的APACHEⅡ评分，复苏成功后乳酸值及6 h乳酸清除率，机械通气时间(使用呼吸机至脱机或自动出院时间)等。

2 结果

2．12组患者临床基本信息比较2组患者性别、年龄、BMI、复苏前血红蛋白、复苏前血钾值、是否处于围手术期、查尔森合并症指数、是否应用ECMO行ECPR、复苏时间、复苏原因分类等采用χ2或t检验差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2．22组观察指标对比见表2。

表1 2组临床基本信息比较Table 1 Comparison of basic clinical informationbetween 2 groups

表2 2组观察指标对比Table 2 Comparison of observation indicators of two groups

2．3预后分组按72 h GCS(E+M)评分预后是否良好作为结局再分组，利用χ2或t检验分析各自变量是否与该结局有相关性。见表3。统计分析得出，地西泮应用、复苏前血红蛋白、复苏时间、复苏原因与72 h GCS(E+M)评分有相关性。

2．4将P值<0.05的自变量纳入二元Logistic回归分析见表4。

表3 GCS预后不良组与预后良好组临床信息比较Table 3 Comparison of clinical information between the poorprognosis group and the good prognosis group

表4 GCS预后的二元Logistic回归分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of GCS prognosis

3 讨论

缺血缺氧性脑损伤的机制：脑循环停止20 s，会导致氧储备耗竭，表现为意识丧失[7]。5 min后葡萄糖和氧气耗竭导致ATP合成中断，ATP依赖的膜泵功能障碍，难以维持细胞膜的完整性，最终导致钙离子进入缺血缺氧的脑细胞，释放作用于NMDA受体的兴奋毒性的传导递质——谷氨酸盐。细胞内钙离子升高激活次级信使进一步促进钙离子内流，干扰线粒体电子传输链生成氧自由基[8]，自由基进一步损伤脑细胞[7-9]。

脑功能评价应在心肺复苏成功后72 h进行，还需排除镇静药物的影响。GCS 评分对心搏骤停后综合征患者神经功能预后预测的价值明显高于 APACHEⅡ评分[10]，所以本研究选用复苏后72 h GCS(E+M)评分作为评价短期脑功能恢复的指标。如果将GCS评分中肢体运动评分≤2分，作为神经功能预后差的评价标准，虽然特异性低，但敏感性可达70%～80%[11]。依据临床经验及查阅文献[12]，本研究将E+M评分为7分作为评价神经功能短期预后的临界值，如E+M≤6分为短期预后不良。

影响心肺复苏后脑功能的因素有年龄[13]、可电击心律、心肺复苏时间、肾上腺素用量[14]、复苏原因等。研究观察到与神经功能短期预后相关的因素是复苏前血红蛋白、复苏时间、复苏原因等，复苏前重度贫血、复苏时间长是神经功能短期预后差的危险因素。本研究中院内患者复苏原因中最常见的病因是肺栓塞，占22.29%，且肺栓塞作为复苏原因的患者，神经功能短期预后相对较好。

1960年以来，心肺复苏时推荐静推肾上腺素。肾上腺素作用于血管平滑肌α1受体引起血管收缩，增加主动脉的舒张压，进而增加冠脉和脑的灌注压。冠脉灌注压与自主循环恢复密切相关[15]。在肾上腺素的作用下虽然增加了脑的灌注压，脑的微循环血流却可能减少。近来一篇系统回顾和Meta分析涵盖了13个观察研究和1个对照试验中的655 653例院外心脏骤停患者，在院外即给予注射肾上腺素，提高自主循环恢复成功率的同时，也增加了出院时脑功能预后不良的风险[16]。因此，心肺复苏时推注肾上腺素可能会加重脑损伤。为保护脑功能及减轻肾上腺素对脑功能的影响，可考虑在肾上腺素应用前或同时静脉推注地西泮。

地西泮应用在二元Logistic回归中OR值为2.8，提示地西泮应用对神经功能短期预后具有改善作用，机制可能有下几个方面：(1) 降低脑缺血缺氧后的代谢，减少细胞消耗ATP，保护线粒体免受损伤；作用于线粒体外膜的18 ku转位蛋白(the translocator protein，TSPO)既往称为线粒体苯二氮类受体[17]，减少细胞死亡信号—细胞色素C的大量释放，从而减少细胞死亡[18]；(2)与GABA-A受体上的苯二氮类位点结合后通过变构调节，使GABA-A受体的活性增加，进而促进GABA与GABA-A受体的结合，增加Cl-通道开放频率，从而加强GABA抑制性神经递质的作用，产生神经保护作用[19]；(3)降低体温，抑制脑缺血引起的神经活动增加，促进脑功能的恢复[20]。地西泮可导致患者体温下降，本文中患者均未行标准亚低温治疗，若患者出现发热，给予物理或药物控制体温。亚低温治疗在临床实际操作中实施有一定困难，对于在院外因室颤/室速发生的心跳骤停患者复苏后给予亚低温治疗可能有效，但在院内心肺复苏和非室颤/室速引起的心跳骤停中实施亚低温的效果未得到证实[21]。本研究发现早其地西泮改善患者72 h GSC(E+M)评分，也同样提示地西泮可能具有延长心跳骤停后脑损伤的治疗时间窗的作用[22]。

心肺复苏后评估脑功能的工具为CPC(Cerebral Performance Categories)评分[23]和GOS评分，CPC评分和GOS评分的具体内容相同，仅是评分顺序相反，两者实质相同。30 d或出院时可预计的GOS评分与复苏后患者的存活时间相关，若复苏后患者未能存活超过1个月，则GOS评分为1分。本研究中应用地西泮未改善最终脑功能GOS评分，考虑可能与患者家属中途放弃治疗、治疗期间合并感染等并发症、原发病未能解决等相关。次要观察指标中，因地西泮本身具有抗惊厥和抗癫痫作用，试验组的72 h内癫痫发生率较对照组降低。癫痫与神经功能预后差相关，有文献推荐早期预防应用抗癫痫药[24]。脑缺血缺氧时，兴奋性递质过度释放，抑制性递质减少，抗癫痫药通过降低兴奋传导或增强神经抑制，抵消大脑的异常兴奋，因此抗癫痫药物也可能成为脑保护剂[25-26]。6 h乳酸清除率与生存率和神经功能良好呈正相关，与起始乳酸水平无关[27]。试验组患者6 h乳酸清除率较对照组高，可能与地西泮具有镇静作用有关。应用地西泮会降低器官组织氧耗，从而改善6 h乳酸清除率。

神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和中枢神经特异性蛋白(S100β)是神经元和胶质细胞损伤后释放的生物标志物。测定患者血清内NSE和S100β含量来评价缺血缺氧性脑损伤的程度[28]，不受镇静剂等影响，但检查结果是连续性变量，并受抽血时间影响，即使是连续测量也不能提高评估的准确性[29]。另外，NSE还受红细胞、神经内分泌肿瘤和小细胞癌的影响。目前指南尚不推荐任何生物标志物的阈值作为评估预后的依据[30]。本研究也观察到NSE在神经功能预后差的患者中升高明显，而S100β数值无明显升高，因无推荐的二分类阈值，未将两指标纳入该研究结果分析。复苏后应用其他脑保护剂，如辅酶Q10[31]、尼莫地平[32]等未能改善神经系统整体功能。但在心肺复苏过程中尽早使用或联合地西泮使用，能否改善神经功能预后目前尚未研究。

心肺复苏过程中早期静脉推注地西泮，有利于改善患者72 h的GCS评分，可能具有脑功能保护作用，但对最终GOS评分无明显改善。因为本研究样本量偏少，且为单中心研究，心肺复苏过程中未使用脑氧检测仪、复苏后未使用脑电图等评估方法，还需进行多中心大样本研究，探索建立更合理有效的一套心肺脑复苏的集束化治疗方案，是将来努力的方向。