原发性腹膜后肉瘤预后研究进展

查立超，李修霞，周斌，田蓝天，曲腾飞，邱法波

(青岛大学附属医院腹膜后肿瘤外科，山东 青岛 266003)

原发性腹膜后肉瘤(retroperitoneal sarcoma，RPS) 是一类原发于腹膜后间隙的间叶组织源性恶性肿瘤的统称，此类肿瘤在临床上发病率较低，但病理类型却多达数十余种，其中最为常见的是脂肪肉瘤，此外，较为多见的病理类型还有平滑肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、血管肉瘤、恶性外周神经鞘瘤等[1]，脂肪肉瘤根据其形态学及生物学特点又可分为高分化型、去分化型、黏液型/圆细胞型、多形型及混合型等5种病理亚型[2]。手术切除是目前治疗RPS最主要的方式，但手术后的高复发率常导致此类病人的预后不良[3]。因此，研究RPS病人的预后及其影响因素对指导相应病人的治疗具有很大的助益。

研究表明，RPS 病人的5 年总体生存率 (overall survival，OS) 约为47%～70%，中位生存期多为45～60个月[4]，而具体到腹膜后脂肪肉瘤的病人，其5年OS 约为40%～60%，导致病人预后不佳的主要原因是肿瘤的高复发率[5]。RPS 复发的特点为肿瘤主要在原位复发，很少有远处转移，且随着复发次数的增加，复发时间逐渐缩短，再次手术的难度逐渐增加，最终病人因肿瘤难以切除而死亡[6]。对于RPS 预后的影响因素目前仍众说纷纭，尚无明确的研究结果，本文通过分析总结国内外研究RPS预后的相关文献，就相关研究现状及进展作一综述。

一、病理类型

肿瘤病理类型是影响RPS预后的独立危险因素，不仅可影响病人的总体生存、局部复发和远处转移，而且可以影响肿瘤对周围组织器官的侵袭性。与其他病理类型的肉瘤相比，去分化脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤对周围组织器官的侵袭性更高[7]。

不同病理亚型的RPS术后生存期有较大差异，就脂肪肉瘤而言，恶性程度相对较低的高分化脂肪肉瘤的5年OS可达90%，与之相比，恶性程度较高的多形型脂肪肉瘤、黏液型脂肪肉瘤及去分化脂肪肉瘤预后则较差，5年OS分别为30%～50%、60%及75%[8-10]。平滑肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、尤文肉瘤、血管肉瘤等与脂肪肉瘤相比预后更差[11]。尤文肉瘤对化疗敏感，接受过化疗的病人术后生存期更长，预后明显优于未接受化疗者[1]。

此外，病理类型还与病人的局部复发和远处转移有关。不同病理类型的RPS具有不同的生物学特点，一般来说，恶性程度较高的肿瘤具有更高的原位复发及远处转移率。去分化脂肪肉瘤的局部复发和远处转移风险均很高；高分化脂肪肉瘤和黏液型脂肪肉瘤具有较高的局部复发率，接近60%，但远处转移率非常低，其中高分化脂肪肉瘤转移潜能最小；平滑肌肉瘤、孤立性纤维性肿瘤的局部复发风险低，但是远处转移的风险高，有报道称孤立性纤维性肿瘤的长期远处转移率可达40%[12]。侵袭性纤维瘤虽然形态学上缺乏恶性表现，但在生物学行为上具有易于局部复发的恶性特点[13]。多次复发的脂肪肉瘤往往具有异质性，可发生亚型转换，肿瘤呈分叶状、多灶性可能是其主要原因，发生了异质性的混合型脂肪肉瘤与原肿瘤相比恶性程度更高，预后更差[3]。

充分了解病理类型对RPS预后的影响有助于更加精确地对RPS病人进行治疗。对专业的腹膜后肿瘤外科医师而言，应针对不同病理类型的RPS采取不同手术方式，对组织学惰性的肿瘤如局部复发率高而远处转移罕见的高分化脂肪肉瘤，远处转移率高但局部复发率低的平滑肌肉瘤，可采用单纯切除肿瘤等相对保守的手术方法；而对去分化脂肪肉瘤这类易于局部复发且可能远处转移的病理类型，以及侵袭性纤维瘤、恶性外周神经鞘瘤等局部复发率高的病理类型，可采取扩大切除邻近器官等相对激进的方法以期获得更好的预后。此外，还应结合单个病人的特征仔细考虑风险，与预期的肿瘤生物学进行权衡，确定个体化的治疗方案。

二、肿瘤级别

肿瘤级别是影响RPS 预后的另一重要因素。肉瘤的分级与其他类型肿瘤相比较为特殊，由于RPS少见，目前尚无针对RPS 专用的分级系统，目前对于RPS 的分级国际上多采用法国癌症中心联盟肉瘤学组(FNCLCC)制定的软组织肉瘤分级系统，该分级方法可按肿瘤分化程度、核分裂像(高倍镜视野，HPF)和镜下肿瘤坏死分别评分，再计算总分(表1)[5]。按照FNCLCC 分级方法，RPS 可分为以下三级：1 级(低级别)，总分2～3 分；2 级(中级别)，总分4～5分；3级(高级别)，总分6～8分。肿瘤级别与病人的OS、无病生存率(disease-free survival，DFS)、局部复发及转移均密切相关，低级别RPS 病人的OS 及DFS 明显优于中高级别RPS，

表1 软组织肉瘤FNCLCC 分级方法

高级别脂肪肉瘤和低级别脂肪肉瘤的3 年DFS分别为20%和68%[14]；3级去分化脂肪肉瘤5年的远处转移率达44%，而2级去分化脂肪肉瘤的远处转移率仅为9%[15]。

三、手术范围

手术切除的范围对RPS病人的预后至关重要。RPS治疗的重点在于实现肿瘤的完整切除，完整切除肿瘤可使RPS病人的中位生存期达83个月，5年DFS达60%[16]。有报道认为完整切除后3年DFS为73%，而未完全切除者的3年DFS则仅为43%[5]。

肉眼阳性切缘(R2切除)是导致RPS病人术后生存率低的重要原因，有研究指出，镜下阳性切缘(R1切除)对3年DFS、局部复发和远处转移的影响与镜下阴性切缘(R0切除)相比差别不大[17]，这提示了肉眼阴性切缘(R0及R1切除)是改善RPS局部复发和远处转移的重要因素。RPS 是否获得了肉眼阴性切缘(R0及R1切除)，在很大程度上是由外科医师在术中根据肿瘤是否被完整切除而判定的，因此，外科医师的诊疗经验在RPS切除手术中起着至关重要的作用。专业的RPS诊疗中心拥有更为丰富的诊疗经验，对RPS的诊治更为规范。有研究证明在病人诊疗量较大的腹膜后肿瘤诊疗中心进行手术安全性更高、肿瘤复发的时间更长[18]。美国MD 安德森肿瘤中心指出，每年进行10例以上肉瘤切除术的诊疗中心与较好的预后相关[19]。因此，RPS 手术应由专业的腹膜后肿瘤诊疗中心开展。

长期以来，许多外科医师对如何确定RPS手术切除的范围一直存有争议，美国一些学者提倡对RPS进行标准切除，即完整切除肿瘤，不包括邻近正常的器官或组织，若术中发现肿瘤侵犯或累及邻近周围器官或组织时再将之切除[20]；而欧洲的学者则主张对RPS采取激进的区域扩大切除，即将肿瘤及邻近未受侵犯的正常器官或组织一并切除[21]。有研究发现，区域扩大切除与标准切除相比可以降低RPS的局部复发率，标准切除的5年局部复发率为61%，而区域扩大切除的5年局部复发率则仅为36%，尤其是1、2级肿瘤的5年局部复发率改善最明显，但在OS方面，区域扩大切除并无明显获益[22]。此外，由于RPS 毗邻的器官较多，不可能将肿瘤邻近的脏器全部切除，肿瘤对不同器官侵犯的可能性及程度各有不同，切除不同的脏器可能产生不同的并发症，很难对其进行标准化衡量，对邻近器官的取舍也成为困扰外科医师的一个难题[17]。

虽然联合脏器切除的病人局部复发率更低，但是联合脏器切除并未提升病人的OS，因此目前认为RPS联合切除邻近器官的指征仅为在肿瘤直接侵犯时，未受累的邻近器官应予保留[1,23]。多数研究表明，通过联合切除邻近器官可以增加肿瘤完整切除的可能性，因此必要时可采取联合器官切除以期实现肿瘤的根治性切除。RPS 联合切除的器官主要有肾、结肠、小肠、胰腺等[3,24]。值得一提的是，国内学者罗成华等认为腹膜后发生脂肪肉瘤时，整个腹膜后脂肪组织均可能受到累及，这可能是导致腹膜后脂肪肉瘤术后复发的重要原因，因此采用全腹膜后脂肪切除术来达到降低术中肿瘤残留率的目的，即完整切除肿瘤的同时，将同侧腹膜后脂肪全部切除[1]。本中心目前对腹膜后脂肪肉瘤多采用肉眼阴性切缘加全腹膜后脂肪切除，必要时联合切除邻近器官的手术方式，从近期疗效看，这一方式并未增加手术并发症，远期效果尚需进一步研究。

四、其他影响因素

年龄、性别可能是影响RPS预后的另一因素，有研究表明年龄较小的病人及女性病人的OS更好，然而其原因目前尚不明确[25]。而在另外两项研究中，年龄、性别均不是影响RPS 病人术后复发及DFS的危险因素[3,16]。RPS直径一般较大，有报道[17]称在肿瘤直径大于20 cm时与局部复发和远处转移相关，但对OS无影响。肿瘤数目是影响预后的一个重要因素，RPS可在腹膜后呈多发性生长，手术中容易遗漏微小肿瘤灶。研究发现，约有20% 的RPS病人为腹膜后多发性肿瘤，肿瘤的多发性可作为病人预后的独立危险因素，多发病人的5年OS为31%，明显低于单发病人的60%，且肿瘤的个数越多，预后越差[28]。

随着研究的不断深入，近年来一些研究将RPS病人的身体状况、生活习惯，吸烟与饮酒史，手术中的无瘤原则，术中失血量，放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等辅助治疗等因素列为可能影响RPS预后的因素，甚至有从基因层面、免疫组化的角度分析预后的关系，但其对RPS预后的影响及机制尚不明确[24,29-31]。众说纷纭的影响因素说明了RPS预后因素的复杂性，相关研究仍任重道远。

五、总结

综上所述，RPS病人的预后主要与病理类型、肿瘤级别、手术范围及肿瘤数目等因素有关。为了实现肿瘤的完整切除，必要时可联合切除邻近器官。由于手术切除的范围主要由外科医师采取个体化的治疗方案综合判定，因此RPS病人应到专业的腹膜后肿瘤诊疗中心就诊。由于RPS 的少见和特异性，单一的RPS诊疗中心进行临床研究难度很大，且很难获得具有统计学意义的结果。未来，相关研究还有赖于更多诊疗规范、经验丰富的RPS诊疗中心的参与，开展多中心临床研究。