胰体尾导管腺癌术后胰瘘危险因素分析

沈健，张宇舜，郭丰，胡进，吴河水

(华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺外科，湖北 武汉 430022)

胰体尾导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma of the body and tail，PDA)是一种发病隐匿、侵袭性强的恶性肿瘤。胰体尾切除术(distal pancreatectomy，DP)是治疗胰体尾病变的常规手术方式，但术后总体并发症发生率仍高(35%～65%)[1-2]。术后胰瘘是DP术后重要并发症之一，发生率为20%～30%[3-6]。术后胰瘘与腹腔出血、感染等并发症密切相关[2,7]。胰体尾癌发生率明显低于胰头，手术切除率低于30%[8]，有研究指出DP术后胰瘘发生率比胰十二指肠切除术后胰瘘发生率高，但对其研究却落后于对胰十二指肠切除术后胰瘘的研究[9]。随着胰腺恶性肿瘤发现率增加及转化治疗的推广，PDA的手术量逐渐增加[10]，而病理类型又是影响胰腺手术后术后胰瘘发生的重要因素之一[11]。本研究拟探讨PDA术后胰瘘危险因素，以期为临床管理提供理论依据。

资料与方法

一、基本资料

回顾性收集华中科技大学同济医学院附属协和医院2016年1月至2018年12月间因PDA行DP手术病人的病例资料。排除标准：①有胰腺手术病史；②合并慢性器官功能不全；③合并同期胰头或者全胰切除；④病理证实非PDA。

共91例纳入研究，中位年龄为60岁，体质量指数(BMI)为(22.53±3.89) kg/m2，男性病人52例(57.14%)。合并症糖尿病者22例(24.18%)，合并心血管病者12例(13.19%)(表1)，其中冠心病5例、房颤2例、频发室性早搏2例、Ⅱ度房室传导阻滞1例、主动脉瓣重度关闭不全1例、肥厚型心肌病1例。

二、方法

1.手术过程及术后管理 所有的PDA病例均采用胰体尾加脾切除术，术前30 min常规给予抗生素。手术由胰腺外科有着丰富经验的外科医生开展。手术过程遵循胰体尾癌切除术的相关原则，术中可根据实际情况选择个性化处理方式，如胰腺横断和断面缝合方式的选择。胰腺质地的软硬由两位以上经验丰富的外科医生通过术中对胰腺的触摸而做出判断。标准淋巴清扫范围包括：No.10、No.11、No.18淋巴结, 肿瘤局限于胰体时包括No.9淋巴结，超出上述清扫范围者定义为扩大淋巴清扫。术中使用的直线切割缝合器均为强生系列产品，根据胰腺的厚度选择钉仓；手工缝合时使用单股不可吸收线，先于主胰管处行“8”字缝合，后于距断端约1 cm处行胰腺前后缘间断垂直褥式内翻缝合。术后胰腺断端处常规放置腹腔引流管。生长抑素及其类似物不作为常规使用，术后第1天常规完善血液常规、生化、引流液淀粉酶浓度检测。所有病例均提倡早期进食、早期下床活动及早期拔出腹腔引流管。病人术后若仅有生化瘘而整体情况恢复良好，可让其带管回家并密切随访。

2.观察指标 ①胰瘘的发生及其分级；②影响PDA术后术后胰瘘发生的危险因素：包括术前、术中、术后第1天的病历资料；③术后90 d内恢复情况。

3.评价标准 胰管直径指肿瘤至胰头段的主胰管直径，通过术前1周内的腹部CT影像测得。吸烟：到就诊时累计超过3个月且吸烟≥5 支/d，或戒烟不到3个月。饮酒：到就诊时累计超过3个月且酒精摄入量>25 g/d，或戒酒不到3个月。心血管病定义以《〈中国心血管病报告2018〉摘要》中心血管病定义及分类为参考[12]。胰瘘判断标准为术后3 d及以后引流液淀粉酶浓度超过血清淀粉酶正常上限的3倍，且与临床预后相关[13]。本机构中血清淀粉酶的正常上限为135 U/L，当病人术后3 d及以上出现引流液淀粉酶浓度大于405 U/L,并发生下列情况之一即被判定为术后胰瘘：①腹腔引流管放置时间大于3周；②因胰瘘而改变临床治疗措施；③经皮或内镜穿刺干预；④因腹部出血而行血管介入治疗；⑤再次手术；⑥出现器官衰竭或死亡。当满足前4条中1条时归为B级胰瘘，满足后2条中1条时则划分为C级胰瘘。

4.随访 病人出院后以门诊、网络或电话的方式随访，随访时间持续至少90 d，以了解病人恢复情况，如腹部症状、体征，有无胰瘘及其相关并发症发生，带管回家病人引流管引流情况及拔出时间等。

三、统计学分析

在单因素分析中P<0.10或者被认为有临床意义的变量将被纳入多因素Logistic回归进行分析，结果用比值比(odds ratio,OR)及95%置信区间(confidence interval,CI)表示。

结 果

一、术后情况

术后23例病人发生胰瘘，总体胰瘘率为25.27%(23/91)，其中4例(4.40%)发展为C级胰瘘。平均住院时间为14 d(12～18 d)， 13例(14.29%)发生腹腔感染，6例(6.59%)需要腹腔穿刺治疗，3例(3.30%)因腹腔出血而行介入手术，3例(3.30%)经历再次手术，1例(1.10%)出现急性肾功能不全。术后90 d内因术后相关并发症而再入院病例6例(6.59%)、无死亡病例发生。

二、影响PDA术后胰瘘发生的单因素分析

通过分析下列因素可能与术后胰瘘的发生相关：胰腺质地(P<0.001)、手术时间(P=0.018)、心血管病(P=0.010)、扩大淋巴清扫(P=0.008)、术后血清白蛋白(P=0.005)，而其余的术前、术中、术后资料差异无统计学意义(表1～表4)。

通过ROC曲线分析，找到手术时间、术后血清白蛋白最佳截值点分别为280 min、26.50 g/L，并对两组数据分组，再次行单因素分析仍有统计学意义(P=0.016和P=0.001)，见表3、表4。

三、影响PDA术后胰瘘发生的多因素分析

将单因素分析中发现可疑变量：胰腺质地、手术时间、心血管病、扩大淋巴清扫、术后第1天血清白蛋白纳入多因素Logistic回归模型分析，结果显示胰腺质地(软)、心血管病史、术后第1天血清白蛋白(<26.50 g/L)是DP术后发生术后胰瘘的独立危险因素(P<0.05)，而手术时间、扩大淋巴清扫未能成为独立危险因素(表5)。

表1 病例基本特征

表2 术前检查资料

表3 术中资料

表4 术后第1天资料

表5 影响术后胰瘘的多因素分析(91例)

讨 论

本次研究共纳入91例，围手术期无死亡病例发生，术后胰瘘发生率为25.27%(23/91)，和文献报道的20%～30%相当[3-6]。胰瘘对病人近期预后影响较大，是胰腺外科医师需要面对的一大挑战，能有效降低胰瘘发生率的措施尚有争议，因此筛选出高危病人有较重要的临床意义：对高胰瘘风险病人积极采取预防措施以减少胰瘘的发生，对低胰瘘风险病人继续采取快速康复策略。本次研究纵向地纳入了术前、术中、术后第1天的数据，希望在术后第1天能为临床医师筛选出胰瘘高危人群提高帮助。通过分析发现3个PDA术后胰瘘危险因素。

胰腺质地软是胰腺术后胰瘘的危险因素，在本次研究中，软胰腺质地组的术后胰瘘发生率为42.86%，统计分析结果显示其是术后胰瘘的独立危险因素[OR=8.965，95%CI(2.400，33.490)，P=0.001]，与其他的研究结果一致：一项回顾性研究亦指出软胰腺质地是术后胰瘘的危险因素[OR=4.89，95%CI(1.42，16.77)，P=0.012][15]，有荟萃分析也显示软的胰腺质地是术后胰瘘的危险因素[16]。通常认为，胰腺质地的软或硬与其实质中存在的导管系统及腺泡数量有关，当实质内导管系统越发达、腺泡数量越多胰腺质地就越软；相反，由于炎症等导致腺泡数量减少、导管系统萎缩、胰腺实质纤维化后其质地就会逐渐变硬[17]。质地软的胰腺分泌功能常较质地硬的好，且术中更容易受到损伤。

有研究指出术前低蛋白血症是胰瘘的危险因素，在本次研究中，病例的整体蛋白水平均在正常范围内，且术前蛋白水平和胰瘘无明显相关性(P>0.05)。通过分析，我们发现术后第1天血清白蛋白<26.50 g/L是术后胰瘘的独立危险因素[OR=6.100，95%CI(1.846，20.157)，P=0.003]。血清白蛋白水平可反映机体代谢和肝肾功能的变化[18]，在药物的转运、维持血浆渗透压和血容量、保持人体循环稳定等方面也发挥重要作用[19]。此外，血清白蛋白能为作为能源物质供给修复中的组织，还能减少受损组织的炎症反应并促进其修复与重建[19-20]。另外，蛋白量的减少可加重组织水肿，因此较低的蛋白量不利于病人的恢复。

心血管疾病也是术后胰瘘的一个重要因素，在本次研究中，合并心血管病12例中58.33%(7/12)发生术后胰瘘，多因素分析显示心血管疾病是术后胰瘘独立危险因素[OR=9.148，95%CI(1.936，43.225)，P=0.005]。一项包含有381例的研究指出合并心血管病病人术后并发症发生概率比非心血管病病人要高[21]。有资料显示心血管病通常以动脉粥样硬化和组织缺血为主要特征，同时硬化的动脉会影响正常新生血管的生成而不利于创面愈合[22]。创面的延迟修复可能是心血管病人术后胰瘘发生的主要因素之一。

胰管直径被认为是术后胰瘘发生的重要危险因素之一[11]，在本次研究发现胰管直径与胰瘘发生无统计学意义，且绝大多数病人的胰管并不扩张，这也符合实际的临床情况：在胰头病变时下游胰管常因受压或者受侵犯而变狭窄进而使上游胰管被动扩张，而胰体尾病变时下游胰管常不受影响。手工缝合与闭合器闭合是DP术中相对热门的话题，但哪种方式能更有效地减少胰瘘发生尚未达成共识，本次研究也发现两者在减少胰瘘方面未显示出统计学差异(P=0.810)。生长抑素及其类似物能有效减少胰液的分泌，被认为有益于减低胰瘘的发生，在本次研究也未显示出优势(P=0.201)。另外，在其他研究中被认为是胰瘘危险因素，如术后第1天引流液淀粉酶、BMI等亦未能成为胰瘘的独立危险因素。

本研究也有许多不足：作为一个回顾性研究，不可避免地会出现一些偏倚；研究的样本量偏少；一些可能重要的数据未纳入研究；研究结果尚未进行进一步验证。这些均可影响结果的可靠性。因此，前瞻性、多中心研究仍需展开。

综上，本次单中心、回顾性研究证实胰体尾癌手术是比较安全的，但胰瘘发生率较高。本次研究发现胰腺质地软、心血管疾病史及术后第1天血清白蛋白(<26.50 g/L)是术后胰瘘独立危险因素，这些危险因素的综合利用将助于筛选胰瘘高风险病人。但由于本文的局限性，结果仍需进一步证实。