超声造影定量参数对肺部良恶性病变鉴别诊断的研究

朱丽静，王兴华

（山西医科大学第二医院超声科，山西 太原 030001）

肺癌是目前威胁人类健康最严重的疾病之一，随着人口老龄化和生活环境的污染以及破坏， 特别是吸烟人群的不断增加， 肺癌发病率和死亡率仍继续攀升[1-2]。 肺癌严重影响患者的生命健康，其早期、准确诊断有助于进行针对性的治疗及提高疗效、改善预后、 减轻患者痛苦等。 目前临床常用X 线、CT及纤维支气管镜进行诊断，其价值得到临床肯定，但存在辐射损害、 费用高及对周围型肺部肿块取材阳性率低等不足[3]。 超声造影检查作为一种无创评价组织血流灌注特征的成像技术， 在临床应用中与其他影像学方法比较具有实时动态、 无辐射、 无肾毒性、可重复检查等优点，同时也可在超声造影的指导下进行实时穿刺活检。目前，超声造影应用于腹部及浅表病变中较多，应用于肺部病变的研究较少，且应用于肺部病变的研究以定性研究较为多见， 本研究主要以定量分析来探讨超声造影在肺部良恶性病变中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017 年10 月—2018 年11 月在我院就诊的肺部病变患者 50 例，男 41 例，女 9 例，年龄32～71 岁， 病灶最大直径 1.5～12.4 cm， 共选取 51 个病灶。 51 个病灶中49 个病灶经穿刺活检病理结果确诊，2 个病灶经临床确诊（2 例压缩肺组织）。将 51 个病灶分为良性组及恶性组，其中良性组24 个，恶性组27 个，良性组：炎性病变20 个（包括非特异性肺炎6 个、机化性肺炎4 个、肺脓肿5 个、肺结核4 个、炎性假瘤1 个）、压缩肺组织2 个、错构瘤1 个、肺淀粉样变性1 个；恶性组：肺鳞癌12 个、肺腺癌12 个、肺癌肉瘤2 个、肺神经内分泌癌1 个。

病例纳入标准：超声能显示的肺部外周型病变；存在肺不张，超声能显示的肺部中心型病变；所显示肺部病变周边有肺组织相邻。

病例排除标准：有严重心肺功能疾病史的患者；有药物过敏史及咳嗽等不能配合操作者； 具有超声造影剂禁忌症者。

1.2 仪器与方法

使用配有实时超声造影的GE LOGIQ E9 型彩色超声诊断仪，选用C1-6 探头及9L 探头，探头频率分别为 2.5～6 MHz、5～9 MHz， 机械指数为 0.14～0.16。 超声造影剂选用意大利Bracco 公司生产的SonoVue 造影剂。 首先进行常规超声检查，明确病变所在的位置、大小、形态、边界及其内部回声等情况，用彩色多普勒观察病灶区血流信号及其血流频谱等特征，选择最佳切面后进入造影模式，经肘静脉团注造影剂2.4 mL， 后迅速推注5 mL 生理盐水冲洗管腔，同时启动计时器，让患者固定姿势呼吸尽量平稳且保持已选观察切面不变， 获取动态图像连续2 分钟存图于仪器硬盘。 除外2 例压缩肺组织，余病例在造影后均行超声引导下穿刺活检术明确其病理分型。

采用超声造影实时对比观察法， 目测病变周围肺组织始增时间（Contrast agent arrive time，AT）作为肺动脉开始增强的标识，记作AT1，目测病灶的始增时间，记作AT2，计算两者差值，记作△AT=（AT2-AT1）。

采用仪器自带软件绘制时间-强度曲线（Timeintensity curve，TIC）： 选择肺部病变为感兴趣区来获得TIC 曲线， 提取以下定量参数：AT、 上升时间（Rise time，RT）、达峰时间（Time to peak，TTP）、峰值强度 （Maximum intensity，IMAX）、 上升支斜率（Rising slope，RS）。

1.3 统计学分析

应用SPSS 17.0 软件，计量资料采用均数±标准差（）表示，若资料符合正态分布采用两组间t检验，若资料不符合正态分布采用非参数分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义， 通过受试者工作曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC 曲线）计算△AT 最佳截点值。

2 结果

2.1 超声造影TIC 曲线各定量参数分析

良性组AT 小于恶性组（图1，2），两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，表 1）。 RT、TTP、IMAX 及RS 在两组间比较均无明显统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 良、恶性组间超声造影TIC 曲线各定量参数比较

在恶性组中分出肺鳞癌组与肺腺癌组， 对两组的超声造影TIC 曲线各定量参数进行分析。AT、RT、TTP、IMAX 及RS 在两组间比较均无明显统计学意义（P＞0.05，表 2）。

表2 肺鳞癌组与肺腺癌组间超声造影TIC 曲线各定量参数比较

2.2 造影剂到达肺部病变与邻近肺组织的时间及时间差

良性组造影剂到达肺部病变的时间AT2 小于恶性组，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。 良性组造影剂到达肺部病变与邻近肺组织的时间差△AT 小于恶性组（图3，4），两组间比较差异有统计学意义（P＜0.001，表 3）。绘制 ROC 曲线，AT2 及△AT 曲线下面积分别为 0.641、0.856（图 5），造影剂到达肺部病变与邻近肺组织的时间差较造影剂到达肺部病变的诊断价值高，由约登指数确定△AT 最佳截点值为2.5 s。

表3 造影剂到达肺部病变与邻近肺组织的时间及时间差的比较

3 讨论

目前， 超声造影在临床应用最多也最成熟的是对腹部及浅表病变的鉴别诊断。 由于空气对超声波的传导性较差， 因而含气良好的肺组织是超声显像的盲区，在人们的传统观念中，超声检查不适用于肺部，但若肺组织发生病变，且病变肺组织靠近胸膜，或位于中心的病变周围有胸腔积液或肺不张形成良好的透声窗，则超声不仅可以对病变进行显像，其典型的声像图特征还可以为诊断提供重要信息[4]。 然而二维超声及彩色多普勒超声对肺部病变良恶性的鉴别诊断价值是有限的[5]。 近年来，随着第二代超声造影剂声诺维的出现， 大大拓展了传统超声的应用领域， 超声造影对显示疾病的血流灌注特征具有一定优势[6]，并且超声造影TIC 曲线各定量参数可客观的反映超声造影检查中造影剂灌注过程的变化随时间变化而改变的特点， 这使超声造影在肺良恶性病变鉴别诊断的应用引起了研究者的关注。

肺与肝相似，具有双重供血，即肺动脉和支气管动脉供血。造影剂经肘静脉进入血液循环后，最终回流入右心，由右心发出肺动脉进入肺循环，后到达左心，由左心泵入主动脉后进入支气管动脉。 因此，由肺动脉供血的病变始增时间会早于由支气管动脉供血的病变。多位学者的研究表明，肺良性病变由肺动脉为主供血，肺恶性病变由支气管动脉为主供血[7-9]。基于肺良、恶性病变血供方式的不同，肺良性病变的始增时间会早于肺恶性病变。 本研究中， 结果显示TIC 曲线定量参数中的AT 良性组小于恶性组，这与肺良恶性病变血供方式的不同是密切相关的， 而定量参数中的 RT、TTP、IMAX 及 RS 在两组间比较均无明显统计学意义，可见这些参数对于肺部良恶性病变的鉴别具有局限性。病理学研究显示肺腺癌的微血管密度高于肺鳞癌[10-11]，因此肺腺癌的峰值强度应高于肺鳞癌， 在本研究中，TIC 曲线定量参数中的IMAX 在肺腺癌组高于肺鳞癌组，但结果在两组间比较无明显统计学意义， 这可能与本研究病例数较少有关， 仍需继续收集病例， 增大样本量以便进一步研究。

图1 良性组病变超声造影TIC 曲线，AT 值较小约为6 s，穿刺活检病理（HE）证实为非特异性肺炎。 图2 恶性组病变超声造影TIC 曲线，AT 值较大约为16 s，穿刺活检病理（HE）证实为肺鳞癌。Figure 1. TIC of benign group with a small AT of 6 s. Puncture biopsy pathology (HE) was confirmed as nonspecific pneumonia. Figure 2. TIC of malignant group with a large AT of 16 s. Puncture biopsy pathology(HE) was confirmed as squamous cell carcinoma.

图3 良性组病变AT1 为6 s，AT2 为7 s，△AT 为1 s，与图1 为同一病灶，穿刺活检病理证实为非特异性肺炎。 图4 恶性组病变AT1为13 s，AT2 为18 s，△AT 为5 s，与图2 为同一病灶，穿刺活检病理证实为肺鳞癌。Figure 3. AT1, AT2 and △AT of the benign group were 6 s, 7 s and 1 s, it was the same lesion shown in Figure 1. Puncture biopsy pathology (HE) was confirmed as nonspecific pneumonia. Figure 4. AT1, AT2 and △AT of the malignant group were 13 s, 18 s and 5 s, it was the same lesion with that shown in Figure 2. Puncture biopsy pathology(HE) was confirmed as squamous cell carcinoma.

图5 造影剂到达肺部病变的时间及造影剂到达肺部病变与邻近肺组织的时间差的ROC 曲线，曲线下面积分别为0.614、0.856。Figure 5. The ROC curve of the time when the contrast agent moving to lung lesions and the time difference between the time contrast agent moving to lung lesions and adjacent lung tissues, the area under the curves were 0.614 and 0.856.

造影剂到达肺部病变与邻近肺组织的时间受多种因素的影响，如心功能、肺部疾病、造影剂注射速度等个体化差异[12]，为减少个体化差异，排除这些因素的影响，本课题采用时间指标（△AT）来作为肺良恶性病变鉴别诊断的观察指标， 采用超声造影实时对比观察法， 目测病变周围肺组织始增时间作为肺动脉开始增强的标识，记作AT1，目测病灶的始增时间， 记作 AT2， 计算两者差值， 记作△AT=（AT2-AT1），△AT 有效避免了这些个体化因素对造影剂到达肺部病变与邻近肺组织时间的影响。本研究中，结果显示良性组时间差△AT 小于恶性组，两者之间比较差异有统计学意义（P＜0.05），△AT 最佳截点值为2.5 s，即当造影剂到达病灶周围肺组织与病灶的时间差＜2.5 s，提示病灶趋于良性，当该时间差＞2.5 s，提示病灶趋于恶性。绘制ROC 曲线，AT2 及△AT 曲线下面积分别为0.641、0.856，可见避免了个体化影响因素后△AT 较AT2 诊断价值高。 以2.5 s 为最佳截点值，良性组中有6 个病变其差值＞2.5 s，分别为2 个肺脓肿病变、2 个机化性肺炎、1 个错构瘤、1 个淀粉样变性，其原因分析如下：2 个肺脓肿病变均处于脓肿形成期，此时病变肺组织液化坏死，累及肺动脉分支造成灌注时间延迟；2 个机化性肺炎其时间延迟可能与病变组织严重纤维化有关[13]；1 个错构瘤其病理结果显示以软骨成分为主， 因其血供较少造成灌注时间延迟；一个淀粉样变性，此病为一种细胞外淀粉样物质沉着于血管壁及组织中引起的代谢性疾病，由于血管中的淀粉样物质沉着致使血管收缩[14]，造成灌注时间延迟。 以2.5 s 为最佳截点值，恶性组中有4 个病变其差值＜2.5 s， 分别是1 个肺鳞癌、3个肺腺癌，其原因分析如下：肺恶性病变由支气管动脉为主供血， 但是有些恶性病变也存在肺动脉供血[7-9]，这种肺动脉与支气管动脉的交叉供血可能是这4 例恶性病变误诊的原因。

总之，对于超声造影在肺部病变的定量研究，超声造影TIC 曲线定量参数中AT 在肺部病变良恶性的鉴别诊断中有一定的临床应用价值， 其余参数RT、TTP、IMAX 及 RS 尚不能确定其在肺部良恶性病变鉴别诊断中的价值，还需进一步的研究。采用实时对比观察法计算造影剂到达病灶周围肺组织与病灶的时间差这一方法对于肺部良恶性病变的鉴别具有很高的实用性，且操作简便，诊断准确性高，具有很高的应用价值。