首发和慢性精神分裂症幻听患者的扩散张量成像研究

高 洁 ，张东升 ，严雪娇 ，汤 敏 ，范亚娟 ，马青艳 ，张 鑫 ，张小玲

（1. 陕西省人民医院磁共振室，陕西 西安 710068；2. 西安交通大学第一附属医院精神心理科，陕西 西安 710061）

精神分裂症的临床表现具有极高的异质性，幻听（Auditory hallucination，AH）是精神分裂症中最突出和常见的症状，约60%～90%的患者都会出现[1]，但AH 的形成机制尚未彻底阐明。 当前的功能神经影像学研究认为语言、听觉和记忆/边缘系统网络的异常可能与AH 的形成存在密切关系[2-4]。 扩散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）是基于水分子布朗运动无创性研究脑内白质连接的技术。 该方法可利用多种指标包括部分各向异性（Fractional anisotropy，FA）、 轴向扩散张量 （Axial diffusivity，AD）和径向扩散张量（Radial diffusivity，RD）等对轴突和髓鞘进行定性、定量评价，有助于通过精神分裂症AH 患者脑白质的微结构变化推断其潜在的病理基础，并进一步分析AH 产生的神经机制。 因此，本研究基于DTI 的纤维束空间统计分析方法 （Tractbased spatial statistics，TBSS），探索精神分裂症 AH患者是否存在语言、听觉和记忆/边缘系统网络相关的白质纤维异常及其微结构改变， 并比较其在首发和慢性精神分裂症AH 患者中是否存在差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究取得了医院伦理委员会的审议通过，所有研究对象或其监护人均在充分了解研究情况后签署了知情同意书。 精神分裂症患者的纳入标准主要包括： ①符合DSM-Ⅳ精神分裂症的确诊条件且阳性与阴性症状评分量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）评分＞60 分；②在既往 1 月内持续表现出现AH 症状， 每天至少发作一次且PANSS P3 评分≥3；③年龄 15～40 岁；④汉族；⑤右利手；⑥顺利完成磁共振所有检查序列，且图像质量达标；⑦顺利完成临床精神症状评估；⑧没有接受电击治疗；⑨没有药物依赖和滥用；⑩没有其它精神疾病及颅脑器质性疾病。 其中，首次发病至MRI 扫描时的病程时间小于1 年的患者纳入为首发组 （FEAH）[5-6]，病程超过5 年的患者纳入为慢性组（Chronic-AH）[7]。 同时，招募性别和年龄相匹配的健康志愿者为对照组。 对照组的纳入标准包括以上3～9 条且没有任何精神疾病史、 家族史或任何颅脑器质性疾病。对所有精神分裂症患者的病程、抗精神病药物使用的病史、种类、剂量和用药时间均进行详细询问和记录，并计算出氯丙嗪有效剂量。

1.2 磁共振扫描

采用3.0T GE HDxt 超高场磁共振扫描仪、8 通道相控阵头线圈，进行3D-T1WI、T2WI 及DTI 扫描，扫描全程小于20 min。扫描时受试者保持仰卧姿势，用海绵等物件固定受试者头部， 戴上耳机减轻噪音的影响。 DTI 扫描序列的主要参数为：30 个方向，b=1 000 s/mm2，TR/TE=16 000/（100.2～117.7） ms， 层厚2.5 mm 无间隔，FOV 240 mm×240 mm， 矩阵 128×128。

1.3 DTI 图像后处理与TBSS 分析

数 据 分 析 采 用 FSL 软 件 （FSL，Oxford，United Kingdom）内TBSS 的流程进行，步骤如下：对所有DTI 数据进行涡流校正、去除头皮及颅骨，计算出各FA、AD、RD 图；将所有被试的 FA 图配准到 MNI 标准空间上， 将所有被试配准后的FA 图制作成平均FA 图并形成平均FA 纤维束骨架 （提取FA 骨架阈值=0.2）； 将所有被试配准后的FA 图投射到该平均FA 纤维束骨架内生成各自的FA 骨架；同样将所有被试的FA 图配准到AD、RD 图上，生成各自配准后的参数图，并将之投射到平均FA 纤维束骨架上，再进行后续统计分析。

1.4 统计学分析

临床资料的数据录入及统计分析在SPSS 17.0软件上进行。 使用均值±标准差描述正态分布的测量数据。 应用两样本t检验、单因素方差分析、χ2检验、Kruskal-Wallis H 检验比较临床资料在组间的统计学差异。P＜0.05 作为显著性检验的标准。

对FE-AH 与对照组、Chronic-AH 与对照组的FA 骨架进行基于体素的全脑非参数统计比较，以P＜0.05 作为统计检验水准， 以TFCE 方法校正多重比较中的Ⅰ类错误，循环次数为5 000，经统计学检验， 对照组受教育年限显著高于两个患者组 （F=7.626，P=0.003），而无论在 FE-AH 组还是 Chronic-AH 组中，DTI 参量和病程、 氯丙嗪有效剂量均不存在明显的相关性，故在DTI 数据统计分析中仅将受教育年限作为协变量处理。 对AD、RD 参量也依次进行一样的组间比较； 各参数图组间比较结果通过FSL Viewer 工具叠加到MNI FA 模板上，显示有统计学差异的区域。 应用JHU ICBM-DTI-81 的白质标记图谱， 将上述有统计学差异的白质区域提取为感兴趣区，计算有统计学差异脑区的DTI 各参量平均值， 在控制受教育年限后， 对上述感兴趣区的各DTI 参量值和PANSS 评分进行偏相关分析。

2 结果

2.1 研究对象

最终纳入 21 例 FE-AH 患者、12 例 Chronic-AH 患者和26 例对照，其临床资料见表1。三组在年龄、性别上无显著统计学差异。三组的受教育年限存在显著差异，对照组的受教育年限显著高于FE-AH组和Chronic-AH 组（13.69±3.52vs.15.63±1.61，P=0.004；11.70±3.20vs.15.63±1.61，P=0.002）。FE-AH组和Chronic-AH 组氯丙嗪等效剂量、PANSS 阳性评分、PANSS 阴性评分、PANSS 一般精神评分、PANSS 总分均无统计学差异。FE-AH 组病程显著小于 Chronic-AH 组。

表1 一般临床资料

2.2 TBSS 的组间比较结果

图1 FE-AH 组与对照组比较DTI 各参量的TBSS 分析结果。 浅蓝-蓝色表示FE-AH 组较对照组显著降低的区域 （P=0～0.05），红色表示FE-AH 组较对照组显著升高的区域（P=0～0.05），绿色为白质纤维骨架。Figure 1. Difference of DTI metrics along major white matter tracts between FE-AH and HC groups by using TBSS.Regions in light blue-blue represented places where DTI metrics significantly decreased in FE-AH group with P value of 0～0.05, while regions in yellow-red represented places where DTI metrics significantly increased in FE-AH group with P value of 0～0.05. Green regions represented mean FA skeleton.

图2 Chronic-AH 组与对照组比较DTI 各参量的TBSS 分析结果。浅蓝-蓝色表示Chronic-AH 组较对照组显著降低的区域（P=0～0.05），红色表示Chronic-AH 组较对照组显著升高的区域（P=0～0.05），绿色为白质纤维骨架。Figure 2. Difference of DTI metrics along major white matter tracts between Chronic-AH and HC groups by using TBSS.Regions in light blue-blue represented places where DTI metrics significantly decreased in Chronic-AH group with P value of 0～0.05, while regions in yellow-red represented places where DTI metrics significantly increased in Chronic-AH group with P value of 0～0.05. Green regions represented mean FA skeleton.

见图 1，2。 与对照组相比，FE-AH 组多发白质区域出现FA 值的显著降低和RD 值的显著升高，AD 值未见显著变化。出现差异的脑区主要位于胼胝体、双侧上纵束、下额枕束、钩束、外囊、前放射冠、右侧扣带束、丘脑后辐射、左侧内囊前肢。 而Chronic-AH 组与对照组相比，FA 和RD 值也出现了类似改变，且累及范围更加广泛，差异更加显著。 此外，Chronic-AH 组中部分脑区还出现了AD 值的显著升高，主要位于胼胝体、双侧上纵束、前放射冠、外囊、内囊前肢等。

2.3 感兴趣区分析

上述出现显著统计学差异的主要脑区提取的DTI 参量值见表2。 对提取感兴趣区的相关性分析结果显示，DTI 各参量和 FE-AH 组、Chronic-AH 组的PANSS 各项评分未见显著相关关系。

3 讨论

近来，较多DTI 研究都发现精神分裂症AH 症状与脑连接的改变存在密切关系。 然而，关于连接究竟是增强还是减弱，目前的研究结果还存在一定的争论[8-16]。 这可能是由于AH症状的研究条件差异很大，很多潜在的影响变量难以有效控制。 例如，研究人群是首发或慢性还是两者兼有、AH 的病史和当前的状态、 是否存在其他的合并症状等；此外，各研究的方法手段也不尽相同，有使用基于体素的、基于纤维束的和感兴趣区的分析，对解剖区域的定义有基于手工绘制的也有基于图论进行分析的，这些因素均可能导致研究结果的差异。因此，本研究将首发和慢性患者作为两类人群进行了独立分析，并应用TBSS 的分析方法和 JHU ICBM-DTI-81 白质标记图谱以实现白质纤维束的准确标记。

本研究的结果显示，与对照组相比，无论首发还是慢性精神分裂症AH 患者均表现为白质连接性的下降。 迄今为止， 相关DTI 研究中仅见2 项针对首发精神分裂症AH 患者的报道。 Xi 等[16]也采用了TBSS 方法进行数据处理分析，其研究结果也与本研究具有一致性。 Benetti 等[17]使用确定性纤维追踪方法的研究也发现， 白质纤维完整性降低与AH 存在特定联系， 尽管该研究应用的指征是整体白质纤维束的FA 值，但也提示了与本研究类似的结果。 在针对慢性精神分裂症AH 患者的研究中， 也有较多基于 体 素 的 研 究 结 果[10，13，18]与 本 研 究 结 果 类 似 ，只 有Shergill 等[19]的研究报道了相反的发现，然而，在他们的TBSS 分析中，循环次数仅设置为1 000（而不是推荐的5 000）， 这可能导致多重比较中的Ⅰ类错误控制不严格而出现假阳性结果。

表2 FE-AH 组、Chronic-AH 组与对照组感兴趣区的DTI 各参量水平

虽然目前仍缺乏足够的证据清楚阐释AH 的神经生物学基础，但语言、听觉和记忆/边缘网络被认为可能在AH 的起源上具有重要相关性[2-4]。 在本研究中，胼胝体、钩束、上纵束、下额枕束、扣带束均表现出不同程度的损伤， 也为上述网络和AH 形成之间存在密切关系提供了影像学证据。其中，胼胝体压部是连接大脑半球间初级和次级听觉皮层的重要通路。Wigand 等[20]和 Knochel 等[7]学者也报道过胼胝体压部的白质异常。 然而，在首发AH 患者中，该区域还是首次被报道。 钩束和上纵束是连接额颞区域的纤维，与听觉和语言处理、语言感知、整合及语音意识相关[21-23]。 而连接大脑额叶、颞叶和顶叶的下额枕束纤维则是另一个涉及语言处理的重要通路。目前，也仅有2 项研究报道了精神分裂症AH 患者中下额枕束纤维的异常[13-14]，然而，他们的研究对象也仅限于慢性病人。 除了听觉和语言网络，记忆/边缘网络也被认为与精神分裂症的发生有关， 但与AH 相关的文献仍较少见。在本研究中，钩束和扣带束作为记忆/边缘网络最大的白质纤维通路，也被发现存在不同程度的完整性受损。除本研究外，Curcic-Blake 等[13]也在精神分裂症AH 患者中发现了钩束的异常，扣带束异常也在部分研究中有所报道[8，10，13，19]。 钩束与扣带束前部相连， 两者可能负责记忆中与情绪认知相关的功能，被认为与错误监控、情绪处理和学习有关[24]。 简而言之，语言、听觉和记忆/边缘网络中相关的白质连接减少， 均在首发和慢性精神分裂症AH患者中得到了证实。

本研究也存在一定的局限性。首先，DTI 指标与PANSS 各项评分之间没有发现明显的相关性，这可能是由于本研究的样本量较小所致。 在未来的研究中仍然需要扩大样本量寻找与AH 相关的特异白质纤维改变。其次，许多慢性精神分裂症患者长期接受抗精神病药物治疗，但由于缺乏详细的治疗史，无法准确计算累积抗精神病药物用量， 本研究仅能以氯丙嗪有效剂量衡量其近期用药水平， 而无法评估长期使用抗精神病药物对白质变化的影响。

综上所述， 本研究发现无论首发还是慢性精神分裂症AH 患者均存在与语言、听觉和记忆/边缘网络中相关的白质连接减少， 慢性精神分裂症AH 患者可能较首发患者存在更为严重的神经退行性改变。