甲状腺乳头状癌常规超声图像特征及声触诊组织成像预测颈部淋巴结转移的价值研究

王 晶，鹿 皎，王 荣，刘 洁，王玉乔，王兴田

（徐州医科大学附属医院超声医学科，江苏 徐州 221006）

甲状腺乳头状癌 （Papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺恶性肿瘤中发病率最高的病理类型，约占全部甲状腺恶性肿瘤的80%， 具有恶性程度低、病程进展缓慢等特征，预后良好，5 年生存率达90%以上。 但PTC 早期即可发生转移，淋巴结转移率达20%～90%，淋巴结是否转移与肿瘤预后及局部复发密切相关[1]。 术前超声对于转移淋巴结的诊断具有较高的特异性， 但敏感性低， 有较高的假阴性率；另外，影像学检查无法发现部分隐匿性的转移淋巴结。 本文旨在探讨PTC 原发灶的常规超声特征及声触诊组织成像（Virtual touch tissue imaging，VTI）分级预测颈部淋巴结转移的价值， 为术前评估淋巴结转移情况提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018 年8 月—2019 年3 月在我院行甲状腺手术，并行颈部淋巴结清扫的病人。 纳入标准为：①术前有完整的常规超声图像资料及VTI 资料；②原发癌灶为单发、 实性结节； ③行颈部淋巴结清扫（至少清扫中央区），淋巴结经病理证实有无转移。排除标准为：①超声和病理资料不全；②有甲状腺手术病史或已行131I 治疗； ③病理证实为PTC 以外的肿瘤引起的淋巴结转移；④结节最大径大于3 cm。 最终共 77 例纳入本次研究，男 15 例（19.5%），女 62例（80.5%），年龄 20～71 岁，平均（43.4±12.0）岁。 77例患者均行中央区淋巴结清扫术， 其中9 例患者加行侧颈区淋巴结清除术。分为淋巴结转移组（38 例）和非转移组（39 例），淋巴结转移率49.4%。

1.2 仪器与方法

使用 Siemens Acuson S3000 及 Siemens Acuson OXANA 2 超声诊断仪， 浅表线阵探头9L4，探头频率 4～9 MHz，配备 VTI 软件。 患者取仰卧位，头后仰，充分暴露颈前甲状腺区。首先进行常规超声检查，选取机器预设的浅表器官甲状腺检查条件，检查过程中随时调节增益、深度、动态范围、聚焦区域等以获得最佳成像效果， 多切面扫查双侧甲状腺及峡部腺体内可疑恶性结节， 并用彩色多普勒技术观察结节血流情况。 然后进行VTI 检查，探头轻贴于皮肤表面，将结节最大纵切面置于屏幕中央，调整图像至最清晰， 启动VTI 弹性成像模式， 使感兴趣区（Region of interest，ROI） 范围大致为结节范围的 2倍，嘱患者屏气，待图像稳定后，按“Update”键采集图像，观察图像特征并进行分级。

1.3 超声图像分析

常规超声特征包括是否合并弥漫性病变、 结节位置、大小、形态、边缘、内部回声、有无微钙化、是否侵犯被膜、纵横比、结节血流情况：①是否极低回声定义为结节回声低于邻近颈部肌肉回声； ②微钙化指结节内强回声直径＜1 mm，散在或簇状分布，不伴彗星尾和声影， 当结节内存在微钙化同时伴有其他类型钙化时，计入微钙化组；③侵犯被膜指原发癌灶边界与被膜之间无正常甲状腺组织， 且与被膜及周围组织分界不清，或突入被膜及周围组织中；④结节的血流情况根据Adler 等[2]的标准进行分级：0 级，无血流；Ⅰ级，少量血流，即1～2 处点状或短棒状血流信号；Ⅱ级，中量血流，即3～4 处点状血流信号或1条较清晰的血管（长度超过肿块半径）；Ⅲ级，丰富血流，即多条血流且相互交织成网状或片状。VTI 分级根据陈胜华等[3]的分级标准，1 级：结节几乎为白色，白色范围≥90%；2 级：结节大部分为白色，可有少量黑色，白色范围50%～＜90%；3 级：结节内白色与黑色范围相当；4 级： 结节内以黑色为主， 范围＜50%；5 级：结节内几乎为黑色，可有少许白色；6 级：结节整个为黑色， 或内可有点状白色， 但结节VTI图像范围超过二维超声图像。 以上图像由2 名有经验的超声医师独立、盲法分析图像，对于2 名医师分析结果不一致的的声像图特征， 经2 人协商达成一致后决定。

1.4 手术方法

参照国内外指南， 原发灶处理行患侧单侧叶+峡部切除或全/近全甲状腺切除，并行同侧中央组或双侧中央组淋巴结清扫，侧颈淋巴结（Ⅱ～V 区）转移时才考虑行择区颈淋巴结清扫术。

1.5 统计学分析

本研究采用SPSS 25.0 软件进行统计学数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，计数资料以频数表示，单因素分析采用χ2检验及Fisher 精确检验，多因素分析采用二分类Logistic 回归分析，以手术病理结果有无转移淋巴结作为因变量， 用偏最大似然估计的前进法（Forward：LR）进行逐步回归，比较各个因素与淋巴结的转移情况有无相关性，以OR 值衡量其相关程度。P＜0.05 为差异具有统计学意义。 将各独立危险因素赋值为1，计算每个结节包含危险因素的分值，绘制ROC 曲线，确定最佳截点，确定预测颈部淋巴结转移的敏感度、特异度及准确性。

2 结果

2.1 PTC 原发灶常规超声图像表现及VTI 分级与颈部淋巴结转移的单因素分析

见表1。 两组PTC 患者肿瘤最大径、形态、是否极低回声、有无微钙化、是否侵犯被膜、血流、VTI 分级差异均有统计学意义（P＜0.05），进一步对VTI 分级3～6 级进行两两比较， 发现 VTI 分级为 6 级与VTI 3～5 级存在显著性差异（P=0.002，0.000，0.001）。原发灶最大径≥10 mm、血流Adler 分级Ⅱ～Ⅲ级、极低回声、 微钙化、 形态不规则、 侵犯甲状腺被膜及VTI 6 级与颈部淋巴结转移相关。 其余特征包括是否合并弥漫性病变、位置、边缘、纵横比两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 PTC 原发灶超声表现及VTI 分级与颈部淋巴结转移的多因素分析

将上述单因素分析结果中有统计学意义的自变量进一步行二元Logistics 回归分析（表2），其中肿瘤最大径、边缘、是否侵犯被膜的P值均＞0.05，予以剔除；而微钙化、极低回声、血流及VTI 分级，与颈部淋巴结转移的相关性存在统计学意义 （P＜0.05），考虑为PTC 淋巴结转移的独立危险因素，相关程度根据OR 值由大到小排序依次为： 微钙化＞极低回声＞Adler Ⅱ～Ⅲ级＞VTI 6 级。

表1 PTC 原发灶超声表现及VTI 分级与颈部淋巴结转移的单因素分析

表2 PTC 原发灶超声表现及VTI 分级与颈部淋巴结转移的多因素Logistics 回归分析

2.3 绘制ROC 曲线

将多因素分析结果中考虑为颈部淋巴结转移的独立危险因素，即微钙化、极低回声、血流分级Ⅱ~Ⅲ级、VTI 6 级各赋值为1，其他征象均赋值为0，计算每一个结节的得分，绘制ROC 曲线，曲线下面积为0.93，约登指数最大为0.77，对应的截点为1.5，此时预测颈部淋巴结转移的敏感度为94.7%， 特异度为 82.1%， 准确性为88.3%， 即PTC 原发灶具备2项及以上独立危险因素， 对颈部淋巴结转移有较好的预测价值（图 1～4）。

3 讨论

PTC 早期即可发生淋巴结转移， 淋巴结转移虽然并不会降低患者生存率， 但有淋巴结转移的PTC复发率显著增高。 有研究表明通过实施中央区淋巴结清扫术可有效降低患者术后复发率， 但同时也会增加术后并发症发生的概率。 由于缺乏术前诊断转移淋巴结的有效方法， 临床上对于是否进行预防性颈部淋巴结清扫以及清扫范围尚存在争议[4]。 超声对于PTC 原发灶诊断有较高的敏感度和特异度，但对转移淋巴结的诊断缺乏敏感度， 尤其是中央区的淋巴结，由于中央区解剖结构复杂，以及转移性淋巴结体积小，容易在检查过程中被忽略[5]。 近几年已有不少学者致力于原发灶的超声表现与颈部淋巴结转移相关性的研究，但结果不一，比较一致的观点认为具有超声恶性征象的原发灶更有淋巴结转移倾向。本研究中， 不仅从原发灶常规超声图像特征方面进行研究，还将VTI 纳入研究范围，从PTC 原发灶的硬度方面探讨，更全面的描述原发灶的生物学特征。

图1～4 甲状腺右侧叶上部距离上极10 mm 探及一枚恶性结节。图1：常规超声结节呈极低回声，边缘模糊，形态不规则，内示点状及粗大强回声。 图2：CDFI 示结节血流丰富，Adler Ⅲ级。图3：VTI 分级：6 级。图4：术后病理：甲状腺右叶乳头状癌，中央区淋巴结见癌转移（4/5）。Figure 1～4. A malignant nodule in the upper part of the right side of the thyroid, 10 mm from the upper pole. Figure 1: Conventional ultrasound shows the tumor with very hypoechoic, obscure boundary, irregular shape, micro-calcification and macrocalcification. Figure 2: Abundant blood flow signal is found on color Doppler flow imaging of the tumor (Adler Grade Ⅲ). Figure 3: VTI Grade 6. Figure 4: Postoperative pathology: papillary carcinoma of the right thyroid gland, cancer metastasis in the central lymph node(4/5).

本次研究结果表明，影响PTC 颈部淋巴结转移独立危险因素的常规超声图像特征包括微钙化、极低回声及Adler 血流Ⅱ~Ⅲ级， 与以往文献报道一致[6-7]。 有研究表明[8]骨桥蛋白在肿瘤转移中发挥着重要作用， 超声显示有微钙化的乳头状癌组织中骨桥蛋白的表达量明显高于未显示微钙化者， 伴淋巴结转移的癌组织骨桥蛋白的表达高于无淋巴结转移者。 极低回声是PTC 原发灶的特异性恶性超声征象，其特异度可高达92.2%~94.3%，索晓鹏等[9]指出极低回声与甲状腺外侵犯有关， 本次研究将极低回声单独作为自变量进行探讨， 而以往文献多研究的是原发灶表现为低回声与颈部淋巴结转移的相关性，本次研究结果表明极低回声是PTC 颈部淋巴结转移的一项独立危险因素。PTC 原发灶的血供越多，发生淋巴结转移的概率越大[7]，虽然大部分PTC 呈惰性生物学表现， 但具有侵袭性的肿瘤细胞可以分泌血管生成因子，促进新生血管的形成，在超声图像上表现为原发癌灶血供较多。

关于PTC 原发灶的硬度与颈部淋巴结转移相关性的研究甚少。 本研究结果VTI 6 级是预测转移淋巴结的独立因素。 而Xu 等[10]认为VTI 面积比＞1对颈部淋巴结转移的预测有较高的价值，VTI 分级在转移组及未转移组中无统计学意义。 笔者考虑本研究与Xu 等结论不一致的原因是两次研究参考的VTI 分级标准有差别，主要是在6 级的评定上。本次研究将“结节为全黑，或结节内可有点状白色，但结节VTI 图像范围超过二维超声图像” 定为6 级，而Xu 等的研究中6 级为“结节为全黑”，这就将Xu 等研究中部分5 级的结节提升到6 级。 本研究参考的陈胜华等[3]分级标准不仅考虑到弹性图像的灰阶值高低， 还将结节向周围甲状腺组织浸润也考虑到级别的评定中，涵盖了VTI 面积比信息。喻玲等[11]认为弹性评分高、 质地硬的PTC 更易发生BRAFv600e基因突变，BRAFv600e 基因突变与肿瘤的侵袭性密切相关， 发生BRAFv600e 基因突变的PTC 更易淋巴结转移及甲状腺外侵袭。 本研究VTI 6 级是预测颈部淋巴结转移的独立危险因素，与喻玲等一致。

本次研究的局限性： ①未对病例的临床资料进行研究， 此类因素对研究结果是否有影响需进一步扩大样本研究； ②部分入组病例仅行单叶+峡部切除及患侧中央区淋巴结清扫， 因此无法完全排除对侧存在隐匿性PTC 或转移淋巴结；另外对于侧颈淋巴结（Ⅱ～V 区）行择区性清扫，导致少部分跳跃性转移的病例出现假阴性结果； ③由于入组病例都是实性结节，排除了囊实性的PTC，导致VTI 分级1 级和2 级的病例数为0，有待于后期扩大样本研究。

综上所述，PTC 原发灶常规超声图像特征及VTI 可以术前预测颈部淋巴结转移情况，微钙化、极低回声、Adler Ⅱ~Ⅲ级及VTI 6 级是独立危险因素，当以上危险因素出现≥2 项时，超声医师应格外注意转移淋巴结的扫查， 临床医师也应行预防性淋巴结清扫，以期降低PTC 患者术后复发率。