顺铂、吉西他滨联合安罗替尼治疗非小细胞肺癌患者的临床研究

韩冰

山东省济南市第三人民医院呼吸内一科，山东济南250000

随着高分辨CT的进步，肺癌的检出率呈逐年升高的趋势，但最为常见的肺癌类型还是非小细胞肺癌[1]。临床上治疗肺癌的方法主要为手术切除、放化疗、生物治疗等，而化疗较常用于非小细胞肺癌中晚期的治疗，吉西他滨联合顺铂是一个比较常用的化疗组合，且疗效肯定。安罗替尼主要通过抗肿瘤血管而在一定程度上抑制肿瘤的分化、增殖[2]。有文献[3]指出，表皮生长因子受体(EGFR)的本质上一种特殊的蛋白质，即酪氨酸激酶，其受体如果出现异常表达，会引起肿瘤细胞的侵袭转移，而EGFR的基因水平能一定程度预测患者肿瘤细胞的增殖能力的变化。肿瘤异常蛋(TAP)是肿瘤细胞生长分泌所产生的一种蛋白质，常用于肿瘤的诊断和疗效的评估[4]。该次搜集了2018年1月—2019年8月在该院就诊的非小细胞肺癌患者60例，GP联合安罗替尼治疗非小细胞肺癌患者的一些临床资料，来研究该组合的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在该院就诊的非小细胞肺癌患者60例，随机分为实验组（30例）和对照组（30例）。入选标准：①所有患者均通过病理证实为非小细胞肺癌患者；②所有患者已无手术指征且已签署放弃放疗知情同意书；③所有患者治疗前均未行其他放化疗治疗。排除标准：①有严重的心肝肾等脏器衰竭者；②对该研究药物过敏者；③患者精神障碍者。实验组：其中男性16例，年龄18～75岁，平均(22.2±0.5)岁；腺癌21例，鳞癌9例；转移情况:无转移12例，骨转移11例，脑转移4例，其他转移3例。

对照组：其中男性17例，年龄19～74岁，平均(23.2±0.4)岁;腺癌20例，鳞癌10例;转移情况:无转移11例，骨转移10例，脑转移5例，其他转移4例。两组资料差异无统计学意义(P＞0.05)。所选病例均经过伦理委员会批准，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组给予顺铂+吉西他滨方案进行化疗，其具体方案如下：顺铂（国药准字：H20056422，规格：20 mg）75 mg/m2静滴，d1～d3；吉西他滨（国药准字：H20113286，规格：1.0 g）1 000 mg/m2静滴，d1、8，21 d为1个疗程，总疗程4个。实验组在此基础上给予安罗替尼治疗，具体方案为盐酸安罗替尼（国药准字：H20180004，规格：12 mg）12 mg/次，1次/d，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周(21 d)为1个疗程，连续治疗4个总疗程。所有患者常规水化、抑酸护胃及对症治疗。

1.3 观察指标

①对比两组患者的疗效。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。②对比两组患者的T细胞亚群。具体操作：于早上8∶00空腹，治疗前后采集两组患者的静脉血5 mL，离心后收集血清，分别检测CD3+、CD4+，CD8+等的浓度。③比较两组患者的EGFR、间变性淋巴瘤激酶(ALK)和TPA的水平。EGFR和ALK的收集：所有患者在64排CT引导下行经皮肺穿，收集标本并固定、包埋，采用免疫组化测定其阳性水平。TAP的测定则通过收集外周血进行涂片测定。④对比两组患者的不良反应，主要包括是否存在恶心、呕吐，疼痛等不适反应。

1.4 统计方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（±s）表示，进行t检验；计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

实验组的总有效率为33.33%，而对照组的总有效率为16.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1两组患者疗效比较Table 1 Comparison of the efficacy of the two groups of patients

2.2 两组患者T细胞亚群比较

治疗前，实验组和对照组患者的T细胞亚群相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，实验组的T细胞亚群明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者相关因子比较

与对照组相比较，实验组的EGFR、ALK及TPA的阳性率明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05），见表3。

表3两组患者相关因子比较[n(%)]Table 3 Comparison of relevant factors between two groups of patients[n(%)]

表2两组患者T细胞亚群比较（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between two groups of patients（±s）

表2两组患者T细胞亚群比较（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between two groups of patients（±s）

组别 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组（n=30）对照组（n=30）t值P值56.15±10.39 57.21±9.36 0.415 0.680 61.23±10.41 51.24±10.56 3.691 0.000 38.24±8.75 37.96±8.69 0.124 0.901 39.77±9.45 30.54±8.76 3.923 0.000 29.12±11.32 28.35±11.53 0.261 0.795 28.36±10.45 22.45±10.56 2.179 0.033 2.23±0.52 2.16±0.52 0.521 0.604 2.76±0.45 1.56±0.46 10.328 0.000

3 讨论

非小细胞肺癌病情隐匿，不容易早期被发现，往往失去手术时机，而化疗、放疗手段的出现可以在一定程度上提高患者的生活质量，并能延长生存时间。非小细胞肺癌化疗的指南，主要是以铂类为基础，联合其他化疗药物为主，其中顺铂、吉西他滨方案效果显著，在临床应用比较广泛。安罗替尼能够通过干预新生血管的产生而达到抑制肿瘤的进展[5]。有文献[6]指出，安罗替尼发挥作用的机制：①可以采取结合血管内皮生长因子受体的方式干扰信号传导通路而达到抑制肿瘤细胞的生长；②采用抑制基质金属蛋白酶，降低细胞代谢水平而发挥作用；③干预肿瘤内皮细胞的分裂过程，诱导肿瘤细胞的凋亡。该研究发现，实验组的总有效率为33.33%，而对照组的总有效率为16.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），而李蓉等[7]的研究指出，28例患者中部分缓解率为28.6%（8/28），疾病稳定率为53.6%（15/28），疾病进展率为17.9%（5/28），客观缓解率为28.6%（8/28），疾病控制率为82.1%（23/28）。提示安罗替尼临床疗效肯定，这与研究相一致，这提示GP联合安罗替尼临床疗效确切，在一定程度可以帮助患者抑制肿瘤的进展。该药物主要通过增加新生血管内血流含量，使局部肿瘤新生血管浓度增高，可以更好地杀死肿瘤细胞。

GP方案固然效果显著，但是因患者个体差异，对该方案的耐受不同，在一定程度上都存在患者免疫力低下，出现骨髓抑制、恶心、呕吐等不适的发生。CD4+细胞为辅助性T细胞，CD8+为抑制性T细胞，CD4+/CD8+表示机体免疫平衡状态[8]。该研究发现，实验组患者T细胞亚群的改善程度明显高于对照组，这提示安罗替尼联合GP能在一定程度减少免疫反应的发生，使免疫细胞保持一定的活性，能改善患者的生活质量。

近年来，EGFR备受肿瘤界的关注，究其原因就是它参与介导信号转导并参与到细胞的增殖、分裂乃至新生血管的生成中去了。EGFR在非小细胞肺癌的阳性率较高，且与肿瘤的病理类型、淋巴结是否转移有一定关系。有相关研究指出[9]，ALK的蛋白与肿瘤患者的病理、性别和淋巴结转移的程度有着莫大的关系，年轻女性、无吸烟史、非小细胞肺癌的鳞癌等患者常常表达出ALK融合基因阳性。TAP主要是通过肿瘤细胞的生长代谢产生的，其数量的多少与肿瘤的治疗效果、预后有一定关系，也就是说它可以在早期肿瘤的筛查、诊断中占有一席之地。有文献[10]指出，TAP的阳性率在肺癌患者中较高，可以帮助诊断肺部肿块的良恶性。该研究中，与对照组相比较，实验组的EGFR（33.33%）、ALK（6.67%）及TPA（33.33%）的阳性率明显下降，差异有统计学意义(均P＜0.05）。相关研究发现[2]，恩度观察组患者的EGFR（36.2%）、ALK（6.4%）以及TPA（13%）的阳性率低于对照组，这与该研究相一致，这提示安罗替尼和恩度都可以改善EGFR、ALK和TPA的水平进而产生抗肿瘤的作用，也从一定方面说明了两者的抗肿瘤机制有着重合的部分。但两者具体作用机制还需要做更多、更进一步的研究。

综上所述，GP方案联合安罗替尼治疗非小细胞肺癌疗效确切，能改善患者的免疫状态，在一定程度上降低了EGFR、ALK和TAP阳性率。