地屈孕酮片联合绒毛膜促性素治疗原因不明复发性流产及对T淋巴细胞和炎症因子影响

塔 拉 张 琰 王晓彩 由艳艳

1.辽宁省丹东市妇女儿童医院(118000)；2.辽宁省沈阳市妇婴医院

研究统计[1]，胚胎着床后有21.5%～32.8%出现自然流产风险，而复发性流产属临床较多发的妊娠并发症。Toth等[2]研究发现， 85%复发性流产者属孕早期流产。复发性流产可受多种因素影响， 37%未能明确流产原因，统称为原因不明复发性流产(URSA)[3]。Schleussner等[4]研究认为，URSA的发生与免疫微环境失调相关。本研究收集URSA患者资料，探析地屈孕酮片联合绒毛膜促性激素疗效，分析治疗对患者T淋巴细胞因子及炎症因子的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集本院2017年6月—2018年11月收治的URSA患者100例，确诊符合《复发性流产诊治的专家共识》制定的复发性流产诊断标准[5]。纳入标准：①常规检查未明确病发原因，考虑为URSA；②距前次流产时间<12个月；③患者及男方经染色体检测正常；④男方精液检测正常；⑤患者知情同意。排除标准：染色体异常；生殖器官异常；严重感染、内分泌异常；甲状腺功能异常；免疫相关疾病及免疫性抗体；肝肾功能异常；高泌乳血症；近3个月使用激素类药物。研究经本院伦理委员会讨论通过。

1.2 治疗方法

采取B超监测。按照简单法随机分为两组，于患者排卵日第2～3d给予观察组地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V，0mg/片)，10mg/次，2次/d，持续用药14d，待确认妊娠后，持续用药至孕12周；对照组给予黄体酮(浙江仙琚制药生产， 1ml:10mg/瓶)肌注，20mg/次，持续用药14d，确认妊娠后结合患者人绒毛膜促性腺激素水平调整黄体酮剂量，注射用药至患者孕12周，最大注射量≤60mg/d。两组均肌注绒毛膜促性素(丽珠制药生产)，2000U/次，间隔1d肌注，直至孕10周，孕11～12周若患者未见先兆流产调整绒促性素剂量，降低至1000U/d，间隔3d肌注1次。全部患者治疗保胎期间均给予针对性心理干预及早孕护理，协助患者定期孕检。

1.3 观察指标

于妊娠8、12周取外周静脉血，酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素(IL)-4、IL-6、IL-10、IL-17、γ干扰素(INF-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)-α，透射免疫比浊法检测高敏C-反应蛋白(hs-CRP)，流式细胞仪检测CD4+调节性T细胞Treg ( Treg/CD4+)、CD4+T辅助细胞Th17(Th17/CD4+)、辅助性T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)。统计两组妊娠结局，记录用药不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件分析，分别对数据行χ2或t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

观察组50例，年龄(29.7±2.6)岁(25～40岁)，流产(3.7±0.6)次(3～5次)；对照组50例，年龄(29.5±2.9)岁(26～41岁)，流产(3.4±0.6)次(3～5次)。两组比较无差异(P>0.05)。100例URSA患者均再次妊娠，治疗期间有9例因个人因素(2例因孕期服用影响胎儿发育药物转行人工流产，3例染色体异常引产，2例胎儿畸形引产，2例未到本院建立生育档案失联)脱落，剔除本研究。观察组脱落3例、对照组脱落6例。脱落患者基础资料与未脱落者比较无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组T淋巴细胞因子和炎症因子比较

与妊娠8周比较，两组妊娠12周IL-4、IL-10、Treg / CD4+均升高，IL-6、IL-17、INF-γ、TNF-α、hs-CRP、Th17/CD4+、Th17 /Treg均降低，且观察组变化幅度大于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组各妊娠期间T淋巴细胞因子和炎症因子比较

a本组妊娠8周与12周比较 P<0.05

2.3 两组妊娠结局比较

观察组保胎成功39例，对照组保胎成功26例。观察组流产率低于对照组，足月分娩率高于对照组(P<0.05)，两组早产率、孕周比较无差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组妊娠结局比较

2.4 两组不良反应比较

两组治疗期内均有轻度胃胀、皮疹、乳房肿胀等不良反应，且对照组患者因长期注射黄体酮，4例发生注射部位皮下硬结，另有1例皮周感染，对照组不良反应率高于观察组(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

研究认为[6]，URSA的病因机制及核心因素主要与患者机体免疫调节异常相关。费倩倩等[7]研究认为，调节性T淋巴细胞(Treg) 及辅助性T淋巴细胞 17(Th17) 出现紊乱或表达异常时，将存在引发URSA发生高风险。

地屈孕酮作为临床常用的天然孕激素药物。邹燕等[8]对地屈孕酮药学分析证实，地屈孕酮在子宫内膜受体亲和反应机制方面较黄体酮更具优势，能够增强子宫内膜容受反应，促进淋巴细胞增殖，促进免疫调节功能恢复，减少流产风险。丁桂春等[9]研究指出，地屈孕酮能够对淋巴细胞产生较强刺激作用，促进Th2型细胞因子分泌，同时对Th2型细胞因子产生抑制效应，调节“母—胎”免疫平衡，确保胚胎正常发育。绒毛膜促性素治疗则是临床常用的促雌、孕激素分泌方案，能够有效提高URSA患者雌孕激素水平，提高妊娠率，降低流产风险。本研究采取地屈孕酮片联合绒毛膜促性素治疗， URSA患者流产率低于黄体酮联合绒毛膜促性素治疗，提高了患者保胎成功率。

病理学研究指出，URSA患者妊娠结局与Th1型、Th2型免疫反应相关[10]。黄艳星[11]研究发现，URSA患者Thl/Th2免疫排斥与耐受呈失衡。TNF-α、INF-γ为Th1型免疫反应相关细胞因子，可影响胚胎生长发育及滋养层细胞活性，Thl型细胞因子表达增高，增加胚胎植入难度。IL-4、IL-6、IL-10则是Th2型免疫反应相关细胞因子，王德胜等[12]证实，IL-6对B细胞形成刺激而影响母体免疫，IL-10则能调节Th1细胞因子表达，调节“母—胎”免疫相容性。Treg则是介导母体免疫耐受的关键特异性表达转录因子，若Treg存在功能缺陷或数量不足，可引发URSA高风险。Th17也同样与Treg有密切关联，可促分泌IL-17形成促炎效应[13]。Th17/Treg失衡可对妊娠结局及免疫耐受产生不良影响[14]。本研究URSA患者经治疗后，患者IL-4、IL-10、Treg/CD4+均升高，IL-6、IL-17、INF-γ、TNF-α、hs-CRP、Th17/CD4+、Th17/Treg均降低，且观察组T淋巴细胞因子及炎症因子指标改善效果更优。有效调节了患者Thl/Th2免疫反应平衡，促进孕激素水平提升。另外，近年临床对于URSA与微炎症状态的研究也越发重视。多项研究发现[15-16]，URSA的发生可受机体微炎症环境影响，加重母体免疫排斥反应，引发胎盘组织局部缺氧缺血等。徐又先等[17]研究结果亦证实，早孕后炎症因子水平较未孕女性略高，但无明显差异。本研究URSA患者早孕期hs-CRP明显升高，表明URSA患者早孕期机体正处于微炎症状态，而通过地屈孕酮片与绒毛膜促性素联合治疗后，URSA患者微炎症状态得以控制，减少流产风险。

综上所述，地屈孕酮片联合绒毛膜促性素治疗URSA效果良好，可调节患者T淋巴细胞因子及炎症因子水平，促进“母—胎”免疫平衡，降低流产风险，提高保胎成功率。