达格列净致不良反应文献分析及思考

王育苗，赵静，李玥

达格列净为首个中国批准上市的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于2型糖尿病的治疗。作为新型口服降糖药物，达格列净不仅具有可靠的降糖作用，还能够减少糖尿病患者的肾脏终点事件［1］。最新的DAPA-HF研究［2］证实其能够降低射血分数减少的心力衰竭（心衰）患者的主要终点事件与全因死亡率，其应用前景广阔。2012年11月，达格列净首次被欧洲药品管理局（EMA）批准上市，随后2014年1月在美国获批上市。2020年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达格列净的心衰适应证，使得其成为第一个跨界用于心衰治疗的降糖药物。

近年来，国外陆续出现达格列净导致患者不良反应的报道，在FDA公共数据开放项目（Open-FDA）中检索达格列净上市后的不良反应报告，截至2017年底涉及达格列净不良反应相关报告6 950份，其中严重药品不良反应4 124份［3］。而截至2019年1—3月，以达格列净为首要怀疑药物的不良反应报道增长为7 643例［4］。但我国由于上市时间短，没有相应个案报道，同时缺乏大样本的临床数据证实其安全性，因此，对其不良反应的监测及分析尤为重要。本研究在整理达格列净上市以来致不良反应的个案报道后进行统计分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索2012年11月—2020年3月中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网、Medline、PubMed和Springer数据库。中文检索词为“达格列净”“不良反应”或“致”；英文检索词为“dapagliflozin”“adverse reaction”“induced”或“related”。研究类型为个案报道。

1.2 文献纳入、排除标准 文献纳入标准：（1）明确不良反应为达格列净所致；（2）患者性别、年龄、合并基础疾病、合并用药、不良反应发生时间、不良反应临床表现及累及的系统/器官、不良反应的治疗与预后、药物再暴露等资料齐全。文献排除标准：（1）非不良反应个案报道；（2）不良反应信息描述不清、重复病例；（3）无法判断药品不良反应因果关系。

1.3 方法 采用回顾性分析的方法，对纳入文献的信息进行提取，并进行统计描述和分析。

2 结果

2.1 不同性别与年龄患者发生不良反应的分布情况最终纳入文献共计15篇［5-19］，共15例患者应用达格列净后发生不良反应，均为国外个案报道。其中男9例（60.0%）、女6例（40.0%），男女比例为1.5∶1。发生不良反应的年龄为17～79岁，平均年龄（55.5±14.4）岁，50岁以上发生不良反应的患者10例（66.7%），具体分布见表1。

表1 不同性别与年龄患者发生不良反应的分布情况Table 1 Distribution of adverse drug reactions in patients with different genders and ages

2.2 合并基础疾病及合并用药情况 在15例患者中合并基础疾病11例（73.3%），其中高脂血症6例（40.0%），高血压6例（40.0%）、慢性胃炎1例（6.7%）、结肠癌1例（6.7%）、肝硬化1例（6.7%）、慢性肾功能不全1例（6.7%）。合并用药情况：治疗糖尿病的药物包括二甲双胍，维格列汀；降血脂药物包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀；治疗高血压的药物包括氨氯地平，缬沙坦；其他还包括阿司匹林，奥美拉唑。

2.3 不良反应发生时间 服用达格列净6个月内发生不良反应患者10例（66.7%），其中糖尿病酮症酸中毒（DKA）5例（50.0%）；服用达格列净＞6个月发生不良反应患者5例（33.3%）。15例患者不良反应发生最快为用药后5 d出现DKA，最慢的是用药后4年发生Fournier's坏疽（FG，一种罕见的、危及生命的会阴或外生殖器坏死性感染［20］）。具体情况详见表 2。

2.4 不良反应临床表现及累及的系统/器官 15例发生不良反应患者表现为内分泌系统相关疾病8例（53.3%），其中DKA 7例（87.5%）、1例（12.5%）表现为高钾血症；泌尿生殖系统异常4例（26.7%），其中FG 2例（50.0%）、尿路感染、膀胱出口梗阻1例（25.0%）、急性肾小管坏死1例（25.0%）；肝胆、消化、运动系统损害各1例（均为6.7%），临床表现具体情况详见表3。

表2 15例应用达格列净患者不良反应发生时间分布Table 2 Distribution of occurrence time of adverse drug reactions in 15 patients using dapagliflozin

2.5 不良反应的治疗与预后 15例患者经停药及抗感染、补液、手术等对症治疗处理后症状均好转或痊愈。其中DKA患者给予静脉补充葡萄糖、胰岛素、电解质等治疗；急性肾小管坏死患者给予血液透析及糖皮质激素治疗；FG患者较严重，给予停药、抗菌药物治疗，并进行手术。非酒精性脂肪性肝炎患者由于存在基础疾病，进行了肝移植手术，预后良好。具体情况见表3。

2.6 药物再暴露 15例患者经治疗后，1例（6.7%）DKA患者出院1个月后使用达格列净，未出现不良反应；1例（6.7%）高钾血症患者，由于患醛固酮缺乏症，在氟氢化可的松的持续治疗下，继续使用达格列净，未出现不良反应；1例（6.7%）出现急性胰腺炎患者症状缓解1年后再次使用达格列净，再次出现急性胰腺炎症状，后未再使用；其余患者均未再次使用达格列净。具体情况见表3。

3 讨论及分析

SGLT2抑制剂基于现有的心脑肾保护证据以及改善心衰的临床研究，在国内外指南中的地位逐步提升。然而，达格列净在中国仅上市2年，其安全性有待进一步验证，因此，有必要加强对其不良反应监测和分析。

3.1 不同性别、年龄、合并基础疾病患者不良反应发生情况 本研究15例患者中，男性（60.0%）较女性多（40.0%），可能与2型糖尿病发病率男性普遍高于女性有关［21］。本研究汇总发现，50岁以上发生不良反应的患者较多（66.7%），说明达格列净诱发的不良反应以中老年人多见，而这10例中，合并基础疾病的患者8例。老年人生理功能减退，导致药效学和药动学发生改变，对药物更加敏感且耐受性差，再加上合并用药多，使得老年人发生不良反应的风险提高［22］。因此，使用达格列净时，要加强老年人不良反应的监测。本文收集的不良反应患者中，有1例1型糖尿病未成年人患者，说明书中适应证为2型糖尿病成人患者，该例患者属超说明书用药，提示儿童和1型糖尿病患者服用未经批准的药物存在风险。达格列净说明书中推荐对肝功能受损、慢性肾功能不全〔估算肾小球滤过率（eGFR）≥ 45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者无需调整剂量，本文总结的个案病例中有1例肝硬化和1例慢性肾功能不全患者，提示临床医生对肝肾功能异常患者，仍需谨慎使用。

3.2 达格列净致不良反应发生时间 本研究发现，66.7%的患者在服用达格列净6个月以内发生不良反应，其中7例DKA中5例发生在用药后6个月内。因此，应加强应用达格列净后6个月内的药学监护，尤其需重点关注是否发生DKA。

3.3 达格列净致内分泌系统相关疾病 本研究收集的15例不良反应患者中，较多致内分泌系统相关疾病（53.3%），主要表现为DKA。需要注意的是SGLT2抑制剂（包括达格列净）引起的DKA，临床表现为血糖正常或轻度升高，当患者出现腹痛、恶心、呕吐、疲乏以及呼吸困难等非特异性症状时，应高度怀疑DKA的可能。美国临床内分泌医师学会推荐直接检测血酮体（β-羟基丁酸）和动脉血pH值来证实诊断［23］，提示临床医师要意识到SGLT2抑制剂使用者可能均存在上述现象，应做好应急措施。SGLT2抑制剂相关的DKA的常见诱因包括胰岛素剂量突然减少、低热量和液体摄入、急性疾病（如感染、心肌梗死和卒中）、手术、低碳水化合物饮食、过量饮酒和长期饥饿等［24］。本研究8例内分泌系统相关疾病患者中2例分别为胃旁路手术后4周和6周出现DKA，提示手术及恢复期为发生DKA的高风险时期，应注意密切监测。

3.4 达格列净致泌尿生殖系统异常 本研究汇总达格列净引起泌尿生殖系统异常4例，3例为泌尿生殖系统感染。2018年8月，FDA警告关注SGLT2抑制剂的罕见严重不良反应FG，FG死亡率高，需要立即手术和重症监护治疗，所有坏死组织早期清创并进行广谱抗菌对症治疗及血流动力学支持治疗［25］。提示临床医师和药师需高度关注FG，在SGLT2抑制剂的使用过程中，若患者出现生殖器压痛、发红、肿胀或生殖器至直肠区域温度高于38 ℃的症状，应予以重视。

3.5 达格列净致新的不良反应

3.5.1 肌肉萎缩症 本研究中达格列净致老年肌肉萎缩症1例，其是严重的新的不良反应。肌肉萎缩症是老年糖尿病患者中最严重的健康相关问题，除了衰老和营养不良外，胰岛素不足在肌肉萎缩症的发展中起着关键作用，因为胰岛素促进肌肉中氨基酸的摄取和蛋白质的合成。SGLT2抑制剂可降低血糖，同时降低胰岛素水平［26］，又促进胰高血糖素分泌，从而促进肌肉蛋白溶解和随后的肌肉减少。因此，临床医师和药师在达格列净启用前要评估患者肌肉萎缩症的可能性，尤其是老年患者。

表3 不良反应个案报道统计表Table 3 Statistical table of case reports on adverse drug reactions

3.5.2 高钾血症 本研究中1例高钾血症为说明书中未提及的新的不良反应，该患者双侧肾上腺切除，其潜在的盐皮质激素缺乏症使其在服用达格列净后发生不良反应。研究表明，达格列净有轻微的利钠和渗透性利尿作用，可导致血压和体质量的小幅度下降［27］，可能会影响肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）。另有报道SGLT2抑制剂在RAAS抑制剂治疗的患者中引起高钾血症［28］，提示RAAS活性可能是维持钾尿排泄的必要条件。表明在使用SGLT2抑制剂治疗期间，RAAS活性的保持对维持血清钾水平在正常范围内至关重要。因此提示临床医师和药师在使用达格列净之前应评估患者的病理状况，特别是RAAS状态，并在使用后定期监测患者的血钾水平。

3.5.3 急性胰腺炎 本研究中发现1例急性胰腺炎患者也是新的不良反应，提示达格列净在高胰腺炎风险的患者使用时应权衡利弊。

3.5.4 其他 FDA曾警示达格列净的膀胱癌风险，虽然目前没有发现临床的案例，仍需引起医师和药师的关注。另外，SGLT2抑制剂（包括达格列净）可能增加骨折和下肢截肢风险，提示在骨折高风险人群中谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。

3.6 达格列净主要不良反应及可能机制 泌尿生殖系统感染为达格列净常见的不良反应。一项纳入86项随机对照试验（RCTs），含50 880例患者的荟萃分析显示，与安慰剂和活性对照药相比，SGLT2抑制剂增加了生殖器感染的风险，而较高剂量的达格列净（10 mg/d）与尿路感染风险增加相关［29］。SGLT2抑制剂的作用机制为抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而有效控制血糖水平，而这一作用机制使得尿路感染和生殖器感染的潜在风险增加［30］。研究表明，女性（10%～15%）、既往有生殖器霉菌感染者和未割包皮的男性患病风险最高［31］。SGLT2抑制剂使用导致生殖器真菌感染一般可局部或单剂量口服抗真菌药物治疗，通常不需要停用，但对严重的不良反应（如：FG）需提高警惕。

DKA为达格列净少见严重不良反应之一，发生率约为0.1%［32］。2015年5月、2016年2月，美国FDA、欧洲EMA曾先后发布SGLT2抑制剂治疗糖尿病可能会导致DKA的安全警告。其可能机制为达格列净不仅通过增加肾脏的糖尿量来降低血糖，还可直接刺激胰高血糖素从胰腺的释放［33］。一方面，葡萄糖尿导致肾脏钠重吸收减少，进而导致酮体重吸收增加。另一方面，胰高血糖素与胰岛素的比值增加，导致肝脏脂肪分解、脂肪酸氧化和酮生成增加，从而引发DKA［34］。1型糖尿病患者比 2 型糖尿病患者有更高的DKA发生风险，SGLT2抑制剂未批准用于 1 型糖尿病，为超说明书用药，但是研究其有效性和安全性的临床试验正在进行中。在一项历时52 周的达格列净的临床研究中，纳入了733例患者，接受达格列净5 mg 、10 mg 和安慰剂组的 1 型糖尿病患者严重不良事件发生率分别为13.4%、13.5%和11.5%，而其中分别有4.0%、3.4%和1.9%患者发生了DKA［35］。提示达格列净需谨慎超说明书用药，在1型糖尿病患者中应更加警惕DKA的风险。

达格列净与急性肾损伤（AKI）相关，一项纳入58项RCTs，39 741例患者的荟萃分析显示，达格列净可能增加2型糖尿病患者发生不良肾脏事件的风险［36］。其机制可能包括：低血容量、肾小球压的过度下降和肾髓质缺氧损伤的诱导［37］。非甾体抗炎药物（NSAID）或碘造影剂也会引起肾髓质缺氧损伤，当患者需要联合使用时需谨慎［38］。15例不良反应中也出现1例泌尿系统不良反应急性肾小管坏死，提示临床使用时，老年人和肾功能不全患者应更加注意，并持续监测肾功能。

综上所述，达格列净所致的不良反应男性发生较多，且不良反应主要涉及内分泌系统、泌尿生殖系统等，但也可能出现新的不良反应，大部分患者经停药及抗感染、补液、手术等对症治疗处理后症状均好转或痊愈。本研究虽只是进行了个案报道文献的汇总，样本来自不同总体，样本量小，统计分析意义较为局限，但通过总结分析达格列净致不良反应的发生规律和特点，亦可为临床合理用药提供依据。

4 思考与展望

为了加强用药安全性，临床医师需要注意以下方面：（1）熟悉达格列净可能发生的不良反应及应对措施，时刻保持高度警惕，尤其需重视严重不良反应（FG、DKA、AKI）及可能发生的新的不良反应（高钾血症、急性胰腺炎、肌肉萎缩症等），提前进行预防，并能及时发现和合理治疗。（2）警惕高风险人群〔如老年人、肝肾功能不全、1型糖尿病、合并用药（如利尿剂等）、手术、有生殖器霉菌感染病史的女性、膀胱癌及骨折高风险患者等〕潜在的药物不良反应，为患者制定精细化、个体化用药治疗方案。（3）谨慎超说明书用药，需要在大型循证证据的支持下合理应用。（4）在使用达格列净的前6个月，应加强对达格列净的药学监护，密切监测，谨防不良反应的发生。

随着达格列净在心衰适应证的获批，适应证人群将进一步扩大，更多的不良反应临床数据需要被关注和收集，药物相互作用也应进一步研究和探讨。同时期待更多真实世界的数据支持临床决策，以促进达格列净的安全合理使用。

作者贡献：王育苗进行文章的构思与设计、数据收集整理、统计学处理、撰写论文并对文章整体负责，监督管理；赵静、李玥进行研究的实施与可行性分析；赵静负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。