人粒细胞巨噬细胞刺激因子含漱预防放射性口腔黏膜炎的疗效观察

刘尚贤 张 瑜 郑 茁 张 春

福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院，福建福州 350014

头颈部恶性肿瘤由于生长位置特殊、解剖结构较为复杂，传统手术治疗存在不能将病灶彻底切除的局限，且手术治疗会影响面部美观，导致面部功能受到损害，不能达到彻底的治愈效果[1]。因此，临床多采用放射治疗手段，但是在放射治疗的过程中由于射线对于患者的机体具有损伤，容易出现放射性口腔黏膜炎等并发症[2]，并发症程度随着放疗剂量的增加而加重[3]。临床表现为口腔黏膜充血、水肿、片状黏膜炎、炎性或血性分泌物、口腔溃疡、疼痛等，不仅影响患者治疗进程，还降低了患者生活质量，给患者带来极大痛苦[4]。严重者甚至导致放疗中断、放疗疗程延长，影响肿瘤治疗效果。目前，放射性口腔黏膜炎的预防与治疗尚无标准治疗手段。本研究采用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子含漱，旨在探讨放射性口腔黏膜炎治疗新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月～2019年6月在我院进行放射治疗的88例头颈部恶性肿瘤患者为研究对象，采用随机抽签法分为对照组（43例）和预防组（45例）。对照组男23例，女20例；年龄22～72岁，平均（45.8±5.1）岁；鼻咽癌28例，喉癌3例，扁桃体癌3例，下咽癌5例，舌癌4例；T1：5例，T2：17例，T3：10例，T4：11例。预防组男22例，女23例；年龄21～71岁，平均（45.0±5.0）岁；鼻咽癌29例，喉癌4例，扁桃体癌3例，下咽癌6例，舌 癌 3例；T1：4例，T2：18例，T3：12例，T4：11例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均对本研究知情同意。

纳入标准：（1）经病理学检查确诊为头颈部恶性肿瘤并进行放射治疗的患者；（2）Karnofsky评分≥80分；（3）无严重心脑血管病史；（4）入组前未接受其他放射性治疗。

排除标准：（1）慢性口腔溃疡等口腔疾病患者；（2）对本研究药物过敏者；（3）中途退出实验者。

1.2 方法

两组患者治疗前均洁齿，全程足量放疗，给予直线加速器6MVX线照射治疗（IMRT），照射靶区，每周照射5次，1次/d，每次2.12Gy，放疗总剂量（DT）66～70Gy，全程6～7周。每次放射治疗后均进行口腔含漱治疗。

对照组采用生理盐水+碳酸氢钠含漱液清理口腔，每次10～20mL，含漱10～15min，每日3次，治疗6周。

预防组在对照组基础上采用尤尼芬（重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子，海南通用同盟药业有限公司，S10980070，规格：150μg/支）清理口腔，尤尼芬300μg加入生理盐水100mL配成含漱液，每次10～ 20mL，含漱 10～15min，每日3次，治疗6周。

1.3 观察指标

（1）每周检查3次患者口腔，根据RTOG急性放射损伤分级标准[5]对患者口腔黏膜炎等级进行评估，并比较两组放射性口腔黏膜炎总发生率，总发生率=（Ⅰ度+Ⅱ度+Ⅲ度+Ⅳ度）例数/总例数×100%。具体标准：无变化为0度；有充血表现，可有轻度疼痛，但无需镇痛药处理为Ⅰ度；有片状黏膜炎或有炎性分泌物，或有中度疼痛需镇痛药处理为Ⅱ度；融合的纤维性剥脱炎，可伴有重度疼痛，需麻醉药处理为Ⅲ度；有溃疡出血、坏死为Ⅳ度。（2）比较两组从治疗开始到出现Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的时间。（3）分别于治疗3、6周对患者进行随访，采用数字疼痛评分法（visual analogue scale score，VAS）[6]对患者疼痛进行分级：0级为0分，口腔无不适感；1级为1～3分，能进软食，睡眠不会受到影响；2级为4～6分，能进半流饮食，疼痛感会影响睡眠，有待镇痛治疗；3级为7～10分，进食困难，仅能进流质饮食，睡眠受到影响。

1.4 统计学方法

本研究数据均采用SPSS20.0统计学软件进行处理，放射性口腔黏膜炎等级属非正态分布资料，应用秩和检验比较。计量资料、计数资料分别以（± s）、% 表示，采用t检验或χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组放射性口腔黏膜炎分级情况比较

预防组口腔黏膜发生率远低于对照组，且发生口腔黏膜炎的程度轻于对照组。见表1。

2.2 两组出现Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的时间比较

预防组出现Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的时间晚于对照组，P＜0.05。见表2。

表2 两组出现Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎的时间比较（x ± s，d）

表1 两组放射性口腔黏膜炎分级情况比较

表3 两组口咽疼痛评分比较[n（%）]

2.3 两组口咽疼痛评分比较

预防组患者口咽疼痛程度远轻于对照组。见表3。

3 讨论

放射性口腔黏膜炎是头颈部恶性肿瘤放射治疗过程中最常见的并发症之一，发病率极高[7]。放射性口腔黏膜炎的临床表现为口腔局部剧烈炎症反应、吞咽困难、进食减少和继发性口腔感染等，反复发作，迁延难愈，给患者身心带来极大痛苦，降低了其肿瘤治疗方案的完成率和生活质量[8]。若不在放疗早期对患者进行预防和干预，控制病情发展，最终导致影响放疗计划的执行。

关于放射性口腔黏膜炎的发病机制目前尚无定论，目前大多数学者认为有以下几个因素[9-11]：（1）放疗导致血管内皮细胞损伤，血管内皮因子、炎性因子、生长因子分泌受到影响，进而影响细胞生长以及调节炎症活动，最终导致口腔黏膜细胞和组织损伤；（2）放射线在杀伤恶性肿瘤细胞DNA并抑制其增殖，同时直接损伤口腔黏膜上皮细胞，并导致腮腺、唾液腺等口腔分泌腺体受到损伤，产生唾液分泌功能障碍；（3）随着放射线电离辐射量的增加，机体免疫系统遭到冲击性破坏，导致T淋巴细胞及其亚群分布失调，机体免疫功能陷入紊乱。

有研究[12]将放射性口腔黏膜炎的发生过程分为5个阶段：起始阶段、损伤反应阶段、信号放大阶段、溃疡阶段、愈合阶段。针对放射性口腔黏膜炎发病机制以及病程发展阶段，我院对进行放射治疗的头颈部肿瘤患者采用尤尼芬（即人粒细胞巨噬细胞刺激因子rhGM-CSF）进行预防干预，结果显示人粒细胞巨噬细胞刺激因子能够减缓放射性口腔黏膜炎的发生，减轻患病程度，并且能够减少患者口咽部疼痛。究其原因为rhGM-CSF是一种多功能细胞因子，在口腔黏膜修复损伤的3个阶段均起到了加速愈合的作用[13-15]：（1）在炎性反应阶段rhGM-CSF能够激活中性粒细胞和巨噬细胞的趋化和活化能力，改善其对坏死组织、失活碎片的吞噬活性及对病菌的杀菌能力，同时其释放的生长因子可促进成纤维细胞和黏膜上皮细胞的增殖以及血管的再生，加速创面进人增殖阶段。（2）在增殖阶段rhGM-CSF可刺激内皮细胞和黏膜上皮细胞的增殖、分化及迁移，加快溃疡创面的再上皮化。（3）在血管再生与重建阶段，rhGM-CSF通过前两个阶段内皮细胞增殖以及血管内皮因子的加快释放，加速了新生血管化进程，在此过程中成纤维细胞表达α-肌动蛋白，分泌胶原纤维，加速了表皮细胞的覆盖。

综上，通过干预延缓了Ⅲ～Ⅳ度放射性口腔黏膜炎出现时间，降低口腔黏膜炎总发生率，减轻了患者的口咽部疼痛。表明rhGM-CSF早期干预对治疗放射性口腔黏膜炎具有积极意义，可提高患者治疗依从性及改善生活质量，达到预防性治疗的目的，且能减缓口腔黏膜炎病程发展，值得临床应用推广。

目前，尚未建立针对放射性口腔黏膜炎的规范治疗模式和程序，还需要通过大量的临床、基础研究等多途径进行摸索探讨。临床医护人员应当结合个人技能及临床经验，通过扩大样本量应用研究，进一步开展以控制疼痛、预防继发感染、供给营养为主要目的多中心的临床研究。