N端B型利钠尿肽前体在早产儿动脉导管未闭诊治中的预测价值

姜 波 陈 凌

厦门大学附属中山医院儿科，福建厦门 361000

早产低出生体质量儿的动脉导管未闭（PDA）发病率高，胎龄越小，出生体质量（BW）越低，PDA的发生率越高，PDA可能影响血流动力学稳定，从而对各系统产生不良影响，直接影响早产儿病死率及近远期预后。因此对血流动力学显著的PDA（hsPDA）的早期识别和及时处理有重大的临床意义。目前作为hsPDA金标准的心脏彩超缺乏严格统一的标准[1]，检查结果受操作者主观影响较大，且大多数新生儿室不能随时做心脏彩超检查，因此，近年来寻找可以广泛开展的简便、安全、客观的血清生物标志物是PDA研究的热点之一[2-4]。研究显示血NT-proBNP可能在诊断早产儿hsPDA方面很有价值，特别是在生后72h，其灵敏度0.90（95%CI：0.79 ～ 0.96），特异度 0.84（95%CI： 0.77 ～ 0.90）[4]，但诊断的界值差异大，考虑与测量方法和所用仪器不同有关，因此，有必要根据当地实际进行试剂标准化检测，寻找不同地区适合的NT-proBNP的最适界值。本研究分析了厦门大学附属中山医院NT-proBNP在早产儿生后第3、7天的数值，以期评估NT-proBNP在我院早产儿hsPDA诊治中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院新生儿室2018年9月～2019年8月收治的早产儿。纳入标准：（1）生后24h内入院；（2）胎龄27～33+6周早产儿。排除标准：多发心脏畸形、严重窒息、重度感染、肾功能不全。本研究经过医院伦理委员会批准并经家属同意。

所有研究对象于生后3d行心脏彩超检查，存在PDA的患儿生后7d复查；根据生后3d心脏彩超PDA有无关闭，分为PDA组和无PDA组，PDA组根据彩超有无血流动力学显著性改变及临床症状分为血流动力学显著的PDA（hsPDA）组和非血流动力学显著的动脉导管未闭（nhsPDA）组，hsPDA组再根据是否用布洛芬分为治疗组和非治疗组。

hsPDA 诊断标准[5-6]，超声明确存在：（1）舒张期动脉导管存在左向右分流；（2）左心房与主动脉根部比值（LA/AO）≥1.5；（3）动脉导管直径≥1.5mm且存在以下临床表现或胸片表现之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区振动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化、胸片提示肺血增多或者心脏扩大（心胸比值＞60%）。

hsPDA组无用药禁忌者予鼻饲布洛芬混悬液（武汉人福药业有效责任公司），疗程3d，第1天10mg/kg，第 2、3 天 5mg/kg，每剂间隔 24h，有服药禁忌或用药后出现禁忌，如肝肾功能不全、凝血机制或血小板功能障碍等，不用或停用布洛芬。

1.2 方法

1.2.1 心脏彩超检查 早产儿生后3d（存在PDA的患儿生后7d复查）安静状态下取平卧位，由厦门大学附属中山医院超声科多普勒超声诊断仪（GE vivid S6，探头6S），超声科专人操作记录。

1.2.2 标本收集 血NT-proBNP采集时间为生后第3、7天，采集方法为动脉血1mL，应用EDTA抗凝血浆用罗氏cobas e 601电化学发光免疫分析仪检测，参考值100～35000pg/mL。

1.3 统计学方法

应用SPSS19.0统计软件。符合正态分布的计量资料以（± s）表示，组间比较采用方差分析，不符合正态分布的以中位数[M（25，75）]表示，组间比较采用非参数检验（Kruskal Wallis检验）；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。应用受试者操作特性曲线（ROC）确定NT-proBNP诊断hsPDA的最适临界值。

2 结果

2.1 一般资料

78例早产儿符合纳入标准，其中男45例，女33例，顺产16例，剖宫产62例，单胎50例，双胎38例，胎龄27+1～33+5周，出生体质量910～2450g。hsPDA组26例，nhsPDA组9例，无PDA组43例；hsPDA中，治疗组22例，非治疗组4例。hsPDA组、nhsPDA组、无PDA组三组在性别、出生方式、单胎双胎、有无使用产前激素、是否合并新生儿呼吸窘迫综合征、是否使用抗生素方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），在胎龄和出生体质量上差异有统计学意义（P＜ 0.001、P=0.001），见表 1。

2.2 三组生后第3、7天血NT-proBNP比较

三组生后第3天血NT-proBNP差异有统计学意义（P=0.001）；两两比较，hsPDA组和无PDA组NT-proBNP差异有统计学意义（P=0.001），hsPDA组与nhsPDA组、nhsPDA组与无PDA组差异无统计学意义（P＞0.05），三组生后第7天血NT-proBNP差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 hsPDA组中治疗组与非治疗组血NT-proBNP比较

26例hsPDA患儿，22例给予布洛芬治疗，治疗后复查血NT-proBNP、心脏彩超，15例关闭，7例仍开放（但均转为nhsPDA，1～2周后随诊心脏彩超均闭合）；4例因合并凝血异常，未予布洛芬或未足疗程治疗。治疗组治疗前后NT-proBNP差异有统计学意义（P＜0.001）；未治疗组NT-proBNP差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 三组一般资料比较

表2 三组血NT-proBNP比较[M（25，75），pg/mL]

2.4 血NT-proBNP在hsPDA的临床诊治中的预测价值

根据生后第3天血NT-proBNP值绘制ROC曲线，诊断hsPDA组的ROC曲线下面积为0.747（95%CI：0.618～0.876，P＜0.05），以3503pg/mL为临界值的灵敏度为 0.73（95%CI：0.56～ 0.90），特异度为 0.73（95%CI：0.61 ～ 0.85），见图 1。

ROC曲线下面积（AUC）为 0.747（95%CI：0.614～ 0.874，P＜0.05），以3503pg/mL 为临界值的灵敏度为 0.73（95%CI：0.56～ 0.90），特异度为 0.73（95%CI： 0.61 ～ 0.85）。见图 1。

图1 早产儿生后48 ～ 72h诊断hsPDA的ROC曲线

3 讨论

动脉导管是胎儿期肺动脉和主动脉间的正常通道，足月儿生后72h内功能性关闭，若持续不闭合，可诊断PDA。早产低出生体重儿，PDA发生率高，据统计，胎龄＜28周，发生率＞60%～80%，BW＜1000g，PDA发生率＞80%[7]，而且可能影响血流动力学稳定，从而对各系统产生不良影响，如脑室内出血（IVH）、脑室旁白质软化（PVL）、慢性肺疾病（CLD）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、肾功能不全等，使新生儿病死率增加4～8倍[8-10]，直接影响新生儿近远期预后。而作为金标准的心脏彩超缺乏严格统一的标准，受操作者主观影响较大，且大多数新生儿室不能随时做心脏彩超检查，因此近年来不少研究寻找可替代的血生化指标，如血清脑钠肽BNP、N端脑钠肽NT-proBNP、肌钙蛋白T等进行，其中NT-proBNP因检测方便，稳定性好，成为近年来研究的热点[2-3]。

表3 治疗组与非治疗组血NT-proBNP比较[M（25，75），pg/mL]

NT-proBNP主要由心室肌受到压力或牵拉产生并分泌入血，其分泌与心肌功能有关，也受到炎症因子的影响，其清除的唯一途径是肾小球滤过，故入组时排除合并多发心脏畸形、严重窒息、重度感染、肾功能不全患儿。新生儿生后心室容积扩张，容量负荷增加，导致NT-proBNP早期生理性升高，之后随着肺血管阻力下降，肺循环压力下降，肾小球滤过功能增强，NT-proBNP逐渐下降并趋于稳定，但hsPDA因为存在持续左向右分流，左心室容量负荷大，NT-proBNP可持续处于高水平数值。目前研究提示在生后48～72h NT-proBNP诊断的价值最高，受胎龄、体重、性别的影响是最小的[11-13]，故本研究采用多数文献推荐的检验时间点生后第3天。Kulkarni等[4]筛查结果显示NT-proBNP在诊断早产儿hsPDA中诊断界值差异大，可能与测量方法和所用仪器不同等有关，因此，建议在临床应用前，根据当地实际进行试剂标准化检测，寻找不同地区合适的NT-proBNP的最适界值。

本研究结果显示，我院早产儿hsPDA组与nhsPDA组及无PDA组在胎龄和出生体质量上差异有统计学意义（P＜0.05），提示胎龄越小，出生体质量越小的早产儿hsPDA的发生率越高，其原因与早产儿动脉导管管壁薄，缺乏肌肉组织，对氧气反应迟钝，对前列腺素敏感度高有关[14]。本研究显示hsPDA组生后第3天NT-proBNP水平明显高于nhsPDA组及无PDA组，其中hsPDA组和无PDA组差异有统计学意义（P=0.001），但hsPDA组与nhsPDA组，nhsPDA组与无PDA组比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示nhsPDA可能对左室功能影响不大[15]。本研究提示hsPDA组治疗前后NT-proBNP有明显统计学差异（P=0.001），提示NT-proBNP可以协助评估hsPDA的治疗效果。同时根据ROC曲线分析，我院诊断hsPDA的NT-proBNP的最适界值为3503pg/mL，灵敏度为0.73（95%CI：0.56 ～ 0.90），特异度为 0.73（95%CI：0.61 ～ 0.85）。灵敏度及特异度与其他同类型研究对比略低，可能与本研究样本量少、各组样本量分布不均匀有关。

总之，NT-proBNP在早产儿hsPDA诊断及指导早期干预方面有较高的统计学意义，但其界值的确定还需要更多样本量的进一步研究。