不稳定性冠心病病人血浆NT-proBNP水平与冠状动脉病变严重程度的关系探讨

陆 峰1，王连生，李春坚，张定国，杨志健，周 蕾

大量的临床研究结果显示，心力衰竭和急性冠脉综合征病人血浆脑钠肽(BNP)/N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平较正常人显著上升[1-4]。对不稳定性冠心病病人的研究发现，血浆BNP/NT-proBNP可以非常灵敏地揭示心肌缺血的严重程度，高BNP/NT-proBNP水平提示心脏功能恶化状态并预示不良预后[4-6]。国外前瞻性临床研究发现，对于急性冠脉综合征病人，血浆NT-proBNP较肌钙蛋白和超敏C反应蛋白(hs-CRP)能更好地预测包括急性心肌梗死和心源性死亡等的主要不良心脏事件(MACE)，是近期和远期预后较好的预测指标[7-10]。研究发现血浆BNP/NT-proBNP水平能准确反映严重冠状动脉病变病人的心功能状态[11]。BNP水平不仅可反映严重冠心病病人冠状动脉搭桥术前、术后的心功能，而且能够预测术后远期不良心脏事件[12-13]。本研究回顾分析1 293例既往入院行冠状动脉造影(CAG)的不稳定性冠心病病人的临床资料，探讨包括冠状动脉病变严重程度(SCAD)和急性冠状动脉事件(acute coronary event，ACE)的冠状动脉病变(coronary lesion)和血浆BNP水平的关系，探讨血浆NT-proBNP对冠状动脉病变程度和临床预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月—2016年6月江苏省人民医院住院行冠状动脉造影的包括不稳定型心绞痛(UA)和发生ACE的急性冠脉综合征病人共1 293例。UA和急性冠脉综合征诊断根据最新的指南，参照冠状动脉造影结果并结合病人临床症状、常规心电图、心脏超声、NT-proBNP和肌钙蛋白等检查确定。排除标准：严重的原发性或继发性心脏病；严重肝、肾、肺等脏器疾病，严重营养不良、血液系统疾病和恶性肿瘤；感染性疾病、不明原因发热，使用药物未控制的风湿性疾病和甲状腺功能异常等。

1.2 方法 采用电化学发光免疫法用COBASe601全自动分析仪在冠状动脉造影术前完成入选病人血浆NT-proBNP的检测，对于因不良事件发生而多次检测者取最高的血浆NT-proBNP检测值。根据冠状动脉造影结果和SYNTAX评分原则，综合冠状动脉病变具体位置和狭窄严重程度进行SCAD分层。SCAD(0)：轻度病变包含单支病变和较轻双支病变。SCAD(1)：严重冠状动脉病变包含严重的双支病变(包括左主干或者前降支近段)和三支病变。一般冠状动脉近段至中远段血管直径狭窄>70%(直径大于2.5 mm以上)计可以确认为病变血管，左主干病变狭窄>50%为轻度双支病变，狭窄>70%为重度双支病变。根据美国超声心动图学会推荐标准对静息状态下的室壁运动障碍(VWD)进行分层。VWD(0)为无节段性室壁运动障碍和局限于单个轻度节段的室壁运动障碍，VWD(1)为两个或者两个以上节段的室壁运动障碍或者弥漫性的室壁运动障碍。

2 结 果

血浆NT-proBNP的界值参照四分位数和八分位数。1 293例包含不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的不稳定性冠心病病人的NT-proBNP界值确定为1 022 pg/mL；亚组分析中UA组NT-proBNP界值确定为726 pg/mL；ACE组NT-proBNP界值确定为1 200 pg/mL。NT-proBNP界值的确定参考了相关前瞻性临床研究[1-4]。

2.1 1 293例不稳定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平临床资料统计结果(见表1、表2)

表1 1 293例不稳定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平计量资料统计分析

注：WBC为白细胞计数；HbA1c为糖化血红蛋白；Glu为血糖；TG为三酰甘油；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；ALT为丙氨酸氨基转移酶；Cr为血肌酐；FIB 为纤维蛋白原；D-D为D-二聚体。

表2 1 293例不稳定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平计数资料统计分析 单位：例

2.2 NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平对1 293例病人的回归分析(见表3) 在1 022 pg/mL NT-proBNP界值水平对所有入选的不稳定性冠心病病例进行了Logistic回归分析，结果不稳定性冠心病病人参照SYNTAX评分的SCAD和ACE都独立于其他危险因素与NT-proBNP水平呈明显正相关(ORSCAD=2.294，P=0.008；ORACE=3.122，P=0.001)。

表3 NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平对1 293例病人的回归分析结果

2.3 血浆NT-proBNP不同界值水平的回归分析和亚组分析 对SCAD和ACE因素在不同的NT-proBNP水平界值做了分层分析(见表4)，结果和1 022 pg/mL界值水平的分析结果是一致的。为了排除ACE发生对SCAD研究因素的干扰做了亚组分析(见表5)。对非ACE病例SCAD因素的亚组分析显示，在NT-proBNP界值726 pg/mL时ORSCAD=2.550，P=0.014；在NT-proBNP界值1 534 pg/mL时ORSCAD=1.880，P=0.114；亚组分析中对ACE组病例SCAD因素的分析结果显示，在NT-proBNP界值1 200 pg/mL时ORSCAD=2.317，P=0.019。过高的NT-proBNP界值(2 178 pg/mL)已经导致了统计效能的降低。亚组分析结果和1 022 pg/mL的NT-proBNP界值水平的分析也是一致的。

表4 1 293例病人SCAD和ACE因素不同NT-proBNP界值水平的回归分析

表5 SCAD因素的亚组分析

3 讨 论

大量的前瞻性多中心随机对照临床研究发现急性心肌梗死和心力衰竭病人血浆NT-proBNP都异常升高[1-4]。持续性的高NT-proBNP水平反映了恶化的心脏功能状态，NT-proBNP比肌钙蛋白和hs-CRP能够更好地预测住院急性冠脉综合征病人主要不良心脏事件及预后[8-10]。多个大规模随机临床研究提示：急性冠脉综合征病情越重，NT-proBNP水平会越高。不稳定性冠心病病人异常高NT-proBNP状态真实地反映包括急性冠状动脉事件和心力衰竭的不良心脏事件，本研究结果显示不稳定性冠心病病人的VWD与NT-proBNP具有显著相关性。

对所有入选不稳定性冠心病病例的研究分析结果显示：参照SYNTAX评分原则确定的SCAD和ACE都是独立于年龄、陈旧性心肌梗死、糖尿病、既往PCI史、VWD和hs-CRP等影响因素与血浆NT-proBNP呈显著正相关，在NT-proBNP 1 022 pg/mL的界值水平时，ORSCAD=2.294，P=0.008，ORACE=3.122，P=0.001。对于冠状动脉病变严重程度的影响因素做了进一步的亚组分析以排除ACE因素的影响，其结果也是一致的。

冠状动脉病变越严重血浆NT-proBNP(BNP)水平就越升高。不稳定斑块发生急性冠状动脉事件会导致血浆BNP/NT-proBNP水平急剧升高，BNP/NT-proBNP在反映不稳定性冠心病病人因为急性冠状动脉事件而发生的心肌缺血方面也非常灵敏可靠。除了急性冠状动脉事件外，严重冠状动脉病变导致的血流动力学不稳定、感染、呼吸衰竭、血容量不足、应激都会导致严重心肌缺血和心肌细胞坏死，造成血浆BNP/NT-proBNP水平出现剧烈波动甚至急剧的升高。国外有研究也发现相对稳定的心绞痛病人BNP/NT-proBNP水平与冠状动脉造影提示的冠状动脉病变严重程度密切相关[4-6]，严重冠状动脉病变会明显增加急性冠状动脉事件时心肌梗死范围。临床上很多看起来稳定但是冠状动脉造影却提示严重冠状动脉病变的冠心病病人血浆NT-proBNP水平其实并不高，但是严重的冠状动脉病变导致冠状动脉血流储备和活动耐量显著降低。国外研究也发现，住院行冠状动脉介入治疗的三支病变的“稳定型心绞痛”病人，用SYNTAX积分反映的冠状动脉病变严重程度可以很好地预测病人不良心脏事件[14]。所以，临床上看起来稳定的但是冠状动脉造影结果却提示严重冠状动脉病变的冠心病本质上还是不稳定的病变。

总而言之，不稳定性冠心病病人参考SYNTAX评分的SCAD和ACE都独立于其他影响因素与血浆BNP/NT-proBNP具有密切的关系。不稳定性冠心病病人冠状动脉病变越严重血浆BNP/NT-proBNP越显著异常升高，血浆BNP水平可以全面地反映参考SYNTAX评分的冠状动脉病变严重程度和急性冠状动脉事件，对不稳定性冠心病病人血浆NT-proBNP的床边检测可以方便快捷地揭示病人即刻心脏功能，并从不同方面来综合反映冠状动脉病变的严重程度，是对病人未来不良心脏事件发生理想的预测指标。