ACE2与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征关系的研究进展

邵翰乔 张浩然 王雪静

【摘要】急性肺损伤（acute lung injury，ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是临床常见的危急重症。随着研究的深入，一系列研究表明肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）中血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）/血管紧张素（1-7）[ angiotensin（1-7），Ang（I-Ⅶ）]/Mas受体轴具有抑制ALI/ARDS炎症反应、细胞凋亡、肺纤维化的作用。本文综述了近年来ACE2与ALI/ARDS的关系研究进展，为其进一步研究提供新思路。

【关键词】血管紧张素转化酶2;肾素-血管紧张素系统;急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征

ALI与ARDS是严重肺损伤和呼吸衰竭的常见临床表现形式。ALI/ARDS的发病机制与炎症反应失衡，凝血系统异常，肺泡毛细血管屏障调节障碍有关。其核心病理理论是肺微血管内皮细胞等肺内效应细胞诱导的急性炎性介质过度表达，导致肺微血管通透性增高，最终造成严重的弥漫性肺泡损伤。迄今尚无统一的理论，也未发现针对ALI/ARDS的特异性药物疗法。

众多研究表明RAS是参与ALI/ARDS发病机制的重要组成部分，系统或局部ACE2活性失调是肺部炎性疾病发生的重要因素。ACE2可能通过抗炎反应，抗细胞凋亡，抑制肺纤维化三个方面对ALI/ARDS有保护作用。本文就ACE2与ALI/ARDS的关系进行具体阐述，为其进一步的研究提供参考。

1 ACE2分布与功能

早在2000年，Donoghue等首次从心室细胞的cDNA库中克隆出ACE的同源蛋白酶ACE2。尽管两者在活性位点的同源性可以达到42%，但其生物活性却截然不同。与ACE不同的是，ACE2具有高度组织特异性。ACE普遍存在于血管中，而人类ACE2则主要是于心脏、肺等组织器官中分布。在人体正常的肺组织中，ACE2主要合成并表达于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞以及肺血管平滑肌细胞。

在RAS中，ACE的主要作用是催化AngⅠ水解为AngⅡ，AngⅡ是一种主要作用于血管紧张素Ⅰ型受体（AT1-R），具有收缩血管及氧化应激等生物效应的因子。而ACE2的作用更为广泛，不仅能催化AngⅠ水解成Ang（I-Ⅸ），也可参与催化AngⅡ水解成Ang（I-Ⅶ）。其中Ang（I-Ⅶ）可与G蛋白偶联受体Mas结合，具有扩张血管、抑制细胞凋亡等拮抗AngⅡ的作用。

2 ACE2与ALI/ARDS

2.1 ALI/ARDS的发病机制

许多因素可以导致ALI，如病毒感染（SARS-CoV，流感病毒等）、细菌性肺炎、脓毒症等。ALI/ARDS的病因主要是肺泡毛细血管屏障通透性增加，出现肺水肿、肺泡上皮细胞受损，同时伴有中性粒细胞进入间质和支气管肺泡腔等急性炎性细胞聚集现象。研究认为中性粒细胞的活化和聚集是ALI/ARDS进展中的关键部分。已有实验表明：促炎因子、抗炎因子、趋化因子等构成的急性炎症网络系统在ALI/ARDS的病理机制中扮演关键角色。外源性致病因素诱导肺泡中中性粒细胞大量聚集，并因此产生较多促炎因子和抗炎因子。当二者水平失衡时会导致宿主肺部严重的炎症反应，进而损伤肺-血管屏障，为ALI/ARDS的形成奠定了必要的基础。

2.2 ACE2在ALI/ARDS中的作用

2.2.1 抑制炎症反应

ACE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas轴拮抗传统ACE-AngⅡ-ATR轴，可能是其正常生理作用之一，具有抑制ALI/ARDS过程中急性炎症反应的作用。Sodhi等人[1]的研究表明ACE2基因敲除小鼠在铜绿假单胞菌感染后，肺部中性粒细胞会出现过度积累的现象，从而引起炎症反应和肺部损伤。其机制可能是ACE2能够抑制STAT3蛋白的活性，进一步抑制了白细胞介素-17（IL-17）介导的信号通路，从而达到抑制中性粒细胞浸润和肺部炎症的目的。另有研究发现，脂多糖（LPS）诱导小鼠ALI的模型中，ALI造模小鼠肺组织中ACE2的mRNA水平和蛋白表达水平显著降低。通过注射ACE2可明显抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-6的表达，减轻肺组织炎性细胞的浸润从而抵抗炎症反应，延缓ALI的发展[2]。Zhang等人[3]在研究中发现ACE2可抑制核因子κB（NF-κB）通路从而减轻肺部炎症反应和抑制氧化应激，治疗高氧诱导的ALI/ARDS。

2.2.2 抑制细胞凋亡

Wang等人在体外动物实验中证实，AngⅡ能诱导肺泡上皮细胞凋亡，而ACE2具有水解AngⅡ的作用，便推测ACE2可能具有抗细胞凋亡的作用[4]。另有诸多研究者发现ACE2/Ang（I-Ⅶ）具有抑制ALI/ARDS中肺细胞凋亡作用。Ji等人在博来霉素所致的小鼠ALI模型中，通过给予一氧化氮（NO）和ACE2發现，可显著降低ALI诱导的细胞凋亡风险[5]。在体外细胞实验中也发现ACE2对NO诱导的内皮细胞凋亡具有保护作用。另有研究者在同一ALI模型中发现ACE2能够增加小鼠肺中抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，并且不会改变其基因表达。机制主要是ACE2通过减少抑制Bcl-2翻译的miRNA-4262，从而增加Bcl-2的表达并减少肺内皮细胞凋亡[6]。Li等人[7]在LPS诱导的大鼠ALI模型中发现，过表达的ACE2可显著抑制LPS诱导的NF-κB的磷酸化来阻止小鼠肺微血管内皮细胞凋亡和炎症反应。因此可通过提高ACE2表达抑制ALI/ARDS的肺细胞凋亡，从而改善肺损伤。

2.2.3 抑制肺纤维化

约60%的ALI/ARDS患者会伴有肺纤维化症状的发生，这与过表达的AngⅡ激活ATR，并诱导肺成纤维细胞有丝分裂有关。其主要机制是促纤维化基因α-平滑肌动蛋白（α-SAM）以及转化生长因子1（TGF-1）的上调导致胶原沉积加重，从而引起肺纤维化 [8]。NADPH氧化酶4（NOX4）介导的肺成纤维细胞分化，是博来霉素诱导小鼠ALI产生肺纤维化的主要原因[9]。Meng等人在博来霉素诱导的大鼠ALI模型中，通过气管滴注搭载过表达质粒的慢病毒促使ACE2过表达，明显抑制了氧化应激，改善了肺纤维化的症状。此外有研究表明，与野生型小鼠形成鲜明对比，ACE2基因缺陷的小鼠肺损伤更为严重，重组ACE2和Ang（I-Ⅶ）治疗可以减轻肺损伤引起的肺纤维化。可见ACE2能抑制ALI/ARDS中肺纤维化症状。

3 ACE2激动剂对ALI/ARDS的影响

三氮脒（Diminazene，DIZE）是一种分子量较小，具有和ACE2激动剂相似结构的化合物。研究表明DIZE可以提高ACE2的表达，对多种脏器起到保护作用。DIZE疗法已被证实可以预防肺动脉高压，减轻哮喘症状、治疗心肌梗死后间质纤维化等。Li等的研究表明DIZE干预激活ACE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas轴，从而减轻肢体缺血再灌注导致的ALI[10]。作为一种激活ACE2的新方法，DIZE表现出良好的益心血管作用和降压特性。尽管目前部分动物模型实验证明DIZE激动ACE2可缓解ALI/ARDS症状，但激动剂药物在人体内的作用和安全效果尚不明确，有待进一步的临床研究。

4 前景与展望

发现ACE2至今已近二十年，作为RAS中一个新兴成员，与RAS其他成员之间具有复杂的动态联系。因此要想全面了解ACE2和RAS的关系还有很长的路要走。激活ACE2对治疗ALI/ARDS、肺肿瘤等有广大的应用前景。随着研究不断深入以及对激活ACE2新药的研发，将为肺部疾病治疗提供更广阔的前景。

参考文献

[1] Sodhi C，Nguyen J，et al.A Dynamic Variation of Pulmonary ACE2 Is Required to Modulate Neutrophilic Inflammation in Response to Pseudomonas aeruginosa Lung Infection in Mice [J].Journal of immunology，2019，203（11）.

[2] Ren song.ACE2 exhibits protective effects against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting the LPS-TLR4 pathway[J].Experimental and Molecular Pathology，2020，113.

[3] 张士聪，刘向群，陈焕芹，于 昕，顾琼琼，王 敏.黄芩苷对高脂诱发小鼠动脉粥样硬化NF-κB及ACE2蛋白表达的影响[J].中国医院药学杂志，2013，33（01）：1-4.

[4] 陈 锐，张抒扬.血管紧张素转换酶抑制剂保护血管内皮功能的机制[J].中华高血压杂志，2010，18（01）：31-33.

[5] 呂婷婷.博来霉素诱导小鼠肺损伤中衰老对肺泡干细胞再生能力的影响[D].北京协和医学院，2019.

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[7] Li Y，Zeng Z，et al.Angiotensin-converting enzyme 2 prevents lipopolysaccharide-induced rat acute lung injury via suppressing the ERK1/2 and NF-κB signaling pathways.[J].Scientific reports，2016，6.

[8] 陈 建，曾 莉，陈 刚，何立群.抗纤灵方对AngⅡ诱导肾纤维化小鼠肾组织α-SMA和Ⅰ型胶原的影响[J].中华中医药杂志，2017，32（02）：739-742.

[9] Hecker L，Vittal R et al.NADPH oxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury.[J].Nature medicine，2009，15（9）.

[10] 李树民，王枭鹰，刘 帆，杨秀红.血管紧张素转换酶2激动剂三氮脒减轻小鼠肢体缺血再灌注引发的肺损伤[J].生理学报，2018，70（02）：175-183.