近10年针灸治疗轻度认知功能障碍的临床研究及作用机制进展

李全，邢春玥，孙忠人，尹洪娜，孙晓伟

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是指老年人认知功能和社会职业功能有轻度损害，但日常生活无显著影响。现普遍认为是正常老化与痴呆之间的一种过渡状态[1]。中医将其归属于“健忘”范畴，属本虚标实、虚实夹杂之证。据我国流行病学报告显示，中国老年MCI患病率高达14%[2]。世界阿尔茨海默病报告预测，痴呆症患者的数量预计从2015年的4 700万人增加到2050年的1.315亿人[3]。MCI的危险因素包括年龄、文化程度、生活方式、心血管因素等[4-5]。由于尚未出现可逆转痴呆的药物，因此及时诊断和干预MCI显得尤为重要。目前临床尚未出现治疗MCI的靶向药物。非药物疗法通过认知训练和体育锻炼，起到神经的保护或补偿作用[6]。近年来，针灸在MCI临床防治中的作用受到研究者们的广泛关注，因其确切的疗效、简便的操作、无任何毒副作用，患者易于接受，使MCI患者的生活质量大幅提高。本文结合近10年来针灸治疗MCI的相关文献，对针灸治疗MCI的研究进展总结如下。

1 文献检索概况

1.1 文献检索方法

采用算机检索方式，以“针灸、针刺、电针、艾灸、穴位埋线、穴位注射、腹针、眼针、火针、轻度认知功能障碍、MCI、mild cognitive impairment、acupuncture”等为主题词，检索CNKI、万方、Pubmed等数据库。自2009年1月—2019年12月公开发表的文献。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：1)针灸为主治疗MCI的文献;2)随机对照试验中：对照组可为空白、药物或其他治疗方案的文献。

排除标准：1)不符合MCI诊断;2)排除个案、验案、综述类文献;3)同一作者，内容相似，更名后发表在不同期刊杂志，视为1篇。

1.3 检索结果

初步检索中文文献共计647篇，英文文献151篇，去掉重复，再仔细阅读摘要和全文后，根据筛选标准，最终纳入随机对照文献62篇，其中英文文献3篇；动物实验23篇。

2 针灸治疗AD的临床研究现状

纳入的62篇临床文献中：单纯使用针刺的16篇；电针11篇；艾灸3篇；穴位埋线1篇；温针灸2篇；梅花针1篇；联合认知功能训练7篇；联合药物治疗17篇；其他4篇。但其中涉及随访的仅5篇。现将其具体研究进展总结如下。

2.1 治疗方法

2.1.1 针灸疗法

2.1.1.1 毫针刺法

毫针治疗MCI，多选取督脉、头部腧穴为主[7]。陈悦琦[8]等认为督脉与脑密切相关，故用“通督调神”之法，将96例老年轻度认知障碍的患者分3组，观察组以针刺治疗，主穴选取百会、神庭、印堂、四神聪。对照组予不透穴假针刺，等待组予健康管理，观察治疗8周后及随访2个月，观察组治疗前后相关量表评分有所提高，且在随访中认知水平也有一定的维持作用，说明针灸对提高老年MCI患者认知水平均具有积极意义。刘爽[9]等人认为应从整体调理人体神机，益智健脑、调神通络。将患者随机分为对照组与治疗组，各25例，治疗组以调神益智针刺法，针刺取“顶三针”“颞三针”“额三针”及内关、神门。对照组予常规针刺法，取四神聪透百会、神庭透上星、四关穴、印堂、风池、太溪和悬钟,总有效率治疗组为83.1%高于对照组69.6%，证实调神益智针刺法能显著提高MCI患者的记忆力，改善其认知功能，进而预防痴呆的发生。

2.1.1.2 电针

电针是在毫针针刺的基础上，应用仪器，使电流通过毫针以达到刺激腧穴的目的，增强针刺的得气效应。赵凌[10]等采用多中心随机对照试验的方法，将MCI患者分为电针组96例，尼莫地平组96例，电针组针刺百会、四神聪、神庭、风池，隔日1次；另一组口服尼莫地平，8周后进行相关量表评价，电针组的总有效率为50.0%,优于尼莫地平组的34.0%，电针较尼莫地平在改善MCI患者的认知功能方面效果更优，重点在综合提高MCI患者的认知能力以及短期记忆能力，且在随防过程中，发现电针组远期疗效优于尼莫地平组。

2.1.1.3 温针灸

温针灸是一种把针刺和艾灸结合在一起使用的中医特色疗法，其作用也具备针刺、艾灸两者的优点。何晓慧[11]认为治疗MCI当补肾阳、充脑髓、调神志，因此治疗上选择在督脉上采用温针灸法，以通调督脉，温补阳气，填精益髓。将60例MCI患者，随机分成2组，各30例。对照组予盐酸多奈哌齐治疗，治疗组在此基础上，予以温针灸治疗。疗程12周，比较治疗前后相关量表评分并判定疗效。两组有效率分别为治疗组86.7%，对照组63.3%，说明在口服西药的基础上，温针灸百会、至阳、大椎、命门等穴，可以提高患者的认知功能。

2.1.1.4 艾灸疗法

艾灸疗法将热量与药物通过经络的传导，以起到温通气血、扶正祛邪的作用。贾新燕[12]将60例诊断为MCI的患者，随机分为艾灸组和对照组，各30例。艾灸组治以调神益智，选取百会、神庭、神门、内关、丰隆、太冲穴，予无瘢痕灸，每周6次。对照组不给予治疗。2个月后观察治疗前后采用相关量表进行认知评估和睡眠评估，与对照组相比，调神益智艾灸法能够改善MCI患者的认知功能及睡眠质量。

2.1.1.5 穴位埋线

穴位埋线，涵盖了针刺效应、持续作用、刺络放血等多种疗法作用，临床应用广泛。靳翔愚[13]等观察穴位埋线治疗MCI的临床疗效，将符合诊断的50例患者，随机分为2组，每组各25例，治疗组予穴位埋线每月1次，共治疗6个月，对照组为空白组，分别于治疗前后3个月和治疗后6个月应用相关量表进行评价。证实穴位埋线治疗MCI效果优于对照组。

2.1.2 针灸联合其他疗法

2.1.2.1 配合药物疗法

针灸联合药物疗法，是临床较为常用的方法。中药多以补脾益肾、开窍化痰、活血通络为主。西药则多联合尼莫地平或盐酸多奈哌齐。于月明[14]等选取120例MCI患者作为研究对象，随机平均分成药物组、针灸组、针药组、对照组。观察4组痴呆相关量表及血压、血脂的变化。针药组以自拟补肾通络汤及针刺。证实针灸组、药物组、针药组总有效率均优于对照组，但3组间无明显差异。但在此后3年内的随访过程中发现，针药组能够对血压、血脂的控制良好，可明显延缓痴呆的发病。孙远征[15]选取60例患者肝肾阴虚证型轻度认知功能障碍患者，随机分为针刺组、针药组、西药组3组，针药组联合应用针灸与西药盐酸多奈哌齐，并于治疗前后应用相关量表以及P300的潜伏期和波幅进行评估。结果3组治疗前后认知功能均有所改善，且针药组效果明显优于单纯优于针刺组、西药组。

2.1.2.2 配合基础认知功能训练

基础认知功能训练可以增强定向力、视觉空间分辨力、发挥记忆代偿、掌握特定的技术与技巧、加强综合分析解决问题的能力、促进功能活动[16-17]。孙佳[18]将MCI患者100例。随机分为观察组、对照组，各50例。对照组仅予认知功能训练，观察组在此基础上增加针刺疗法，治疗12周后，比较两组治疗前后相关量表评分及判定有效率。结果:总有效率观察组94.00%高于对照组的80.00%。针刺联合基础认知功能训练治疗MCI效果显著。

2.2 选穴特点与规律

2.2.1 经脉分析

十二经脉及任督二脉，除肺经外，在针灸治疗MCI中均有涉及，按经脉腧穴使用个数排序前3位的经络为：足少阳胆经、足太阳膀胱经、督脉。十四经脉腧穴使用频率前5位为：百会、神庭、风池、肾俞、神门。经外奇穴则以局部取穴为主，取四神聪、太阳、安眠，见表1。

表1 针灸治疗MCI临床文献选用经脉及腧穴频次

2.2.2 部位分析

临床上治疗MCI除根据经络选穴外，也会选取局部腧穴进行治疗。头部是针灸治疗MCI取穴最多的部位。头部穴位使用频率前3名的是百会穴、四神聪穴、神庭穴等。此外其他部位穴位应用频次较高的为：上肢部的神门、内关、合谷；下肢部取足三里、悬钟和太溪；腰背部选取肾俞、大椎、命门；胸腹部则多选用气海、关元，见表2。

表2 针灸治疗MCI临床文献腧穴选用部位

2.2.3 辨证选穴分析

辨证论治是中医学特色之一，但仅有9篇文献，采用辨证取穴的方式。通过归纳分析得出，常见的证型有虚证,其中肾精亏损加用肾俞、太溪等；肝肾亏虚，取肝俞、肾俞等；心脾两虚加心俞、脾俞等。常见实证主要因痰浊、瘀血等病理因素导致痰浊阻窍,加用中脘、丰隆等；气滞血瘀加用气海、膈俞、血海等。

3 针灸治疗MCI的作用机制探讨

西医学关于MCI的发病机制尚不明确，存在诸多争议，其中在分子生物学层面，Aβ淀粉酶沉积，炎性因子的产生，Tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经递质的减少等均影响了神经细胞正常的生理功能[19]。结合相关动物实验和临床试验，对针灸治疗MCI的作用机制进行探讨如下。

3.1 降低Aβ淀粉酶的含量

Aβ淀粉酶的异常聚集，对神经元有毒性作用，影响神经细胞生理功能的正常发挥，并加速细胞凋亡[20-21]。朱才丰[22]发现，“通督调神”灸法可能抑制脑内PS-1mRNA、BACE-1 mRNA表达水平，从而阻断Aβ的产生，并降低血清IL-6水平，以防由Aβ过度表达引发的炎性反应，从而达到治疗目的。汤双红[23]研究表明,针灸治疗经Aβ1-42诱导的大鼠，针刺大鼠百会穴、肾俞穴，可增强大鼠血清中TTR、α2M、LPI、ApoE的含量，从而下调大鼠血清内Aβ含量。

3.2 抑制氧化应激

氧化应激是机体在遭受各种有害刺激时，自由基生成过度，过剩的自由基会损伤酶类的膜性结构以及DNA和蛋白质，诱使基因突变、蛋白质变性和脂质过氧化，导致神经细胞坏死和凋亡[24]。王俊栋[25]通过注射半乳糖制造出老年健忘型大鼠模型，施以针药并用，以SOD及MDA作为观察指标，SOD是可以清除超氧化物自由基，作为观察指标可反应抗氧化能力，MDA可反应脂质的过氧化程度观测体内自由基含量，常作为衰老的观察指标，针药并用可提高大鼠血清内SOD活性,降低血清内MDA含量,减轻大鼠脑萎缩程度。柯红[26]应用针灸预刺激百会、肾俞穴作用于Aβ25-35试剂制作模型大鼠，显示可以降低大鼠血清内MDA含量，提高GSH-Px活性,其中GSH-Px具有清除自由基，抗氧化的作用，因此针灸能清除自由基，提高机体的抗氧化能力，减少神经损伤，延缓脑老化。

3.3 抑制Tau蛋白过度磷酸化

Tau蛋白过度磷酸化，形成了一些影响微管的结构和功能的不溶物，可能造成神经元呈慢性进行性变性[27]。张敏[28]等采用在海马区注射Aβ1-40的大鼠模型，应用电针刺激大鼠的百会穴及肾俞穴(双侧)，观察大鼠海马体内p-38MAPK和p-tau Thrl81蛋白表达情况，发现针灸可调控p38MAPK通路，下调tau蛋白过度磷酸化，降低AD大鼠海马p-tau蛋白表达，从而抑制磷酸化水平改善其学习记忆能力，从而抑制病程进展。

3.4 抑制炎性反应

炎性反应能产生神经毒性，引起神经元凋亡，从而影响神经系统的功能造成认知受损[29]。此外，疾病早期Aβ的沉积激活小胶质细胞产生的IL-1β，通过自分泌途径加速小胶质细胞增殖和活化，使其产生大量的炎性因子，造成神经元变性坏死，同时小胶质细胞又与活化的星形胶质细胞相互作用，促进了Aβ的沉积，进而形成正反馈环路[30]。刘静[31]等采用针灸加艾灸刺激百会、肾俞穴，并通过免疫组化和Western blot检测大鼠脑皮层区JAK2、STAT3阳性细胞数及蛋白水平。发现针灸通过抑制JAK2、STAT3的活化，抑制炎症因子的释放，从而达到抑制病程进展的目的。

3.5 调节胆碱能神经递质

乙酰胆碱(Ach)是中枢胆碱能系统的重要神经递质之一，与记忆和学习息息相关，随着年龄的增长，乙酰胆碱的合成、存储、释放减少，会导致学习、记忆功能的障碍[32]。孙赫楠[33]选取AD患者110例，分为观察组和对照组各55例，两组均以安慰剂治疗，观察组在此基础上针刺百会、涌泉，观察治疗前后血浆Ach的含量，观察组Ach含量显著高于对照组，且MMSE、HDS量表评分与血浆Ach水平呈正相关，证实针灸可以通过提高血浆Ach水平，从而改善病情。

4 讨论

目前，轻度认知功能障碍(MCI)是影响老年人生活质量及健康的一大隐患，其病因复杂，发病机制尚不明确，据研究发现，生活方式与MCI有一定的相关性，不良的生活习惯以及高血压病、糖尿病、脑卒中、高脂血症等也是其发病的高危因素。中医将本病归属于“健忘”范畴，其病位在脑，涉及心、肝、脾、肾。肾精亏虚为本，痰瘀互结为标，针灸治疗MCI的选穴原则以调神益智，补肾通络为主，使神有所主，灵机得用，最终达到改善认知功能的目的[34]。

大量研究表明针灸治疗MCI疗效确切，但纵观目前已经发表的文献仍有一些不足之处：一、在临床中，仍存在诊断标准和疗效标准混乱的问题，常用的MMSE等量表作为评价治疗效果的依据，容易受主观因素影响，使得试验结果缺乏客观性。二、临床资料多为单中心小样本，存在样本量小的问题，且因针灸的临床试验存在特殊性，试验不能采用双盲法。三、在试验设计方面，没有关于起效时间、治疗时间等的进一步研究，且因多种因素制约，很少随访，这样难以评估针灸的远期疗效，因疾病的特殊性，无法证实针灸是否可以延缓MCI患者进展成痴呆症。四、实验研究相对较少，且基础研究与临床实践不相适应，例如：(1)实验中无法建立临床中MCI的相同模型，且MCI患者的病情及发病特点不能一概而论;(2)MCI的发病机制迄今尚未明确，仍停滞在学说水平，未得到证实，影响实验研究;(3)因考虑到实验的可操作性，因此实验选穴数量偏少，可能难以解释复杂的临床问题。

针对上述问题，今后的研究方向可以从以下几方面考虑：一、临床工作中选用规范的诊断标准和疗效评价标准，尽可能在相关认知评价量表的基础上，应用更为客观的方式作为评价疗效的标准，如认知电位P300等，使得试验结果更加客观公证。二、研究设计要更加严谨，开展多中心大样本的临床随机对照试验。遵循“盲法”精神，在针灸临床试验中采用“三分离”的方法。三、完善试验设计，明析其起效时间以及远期疗效等，以便了解针灸是否对延缓MCI病程的进展有所帮助。四、在现有实验研究的基础上，建立与临床相适应的动物模型，改进研究方法，进一步证明针灸治疗MCI的机制的科学性。

研究指出60岁以上的老年MCI患病率可达15%～20%，每年MCI患者，痴呆的转化率为8%～15%[35]，病情一旦进展到痴呆阶段，治疗难度大幅度增加，且预后不佳，难以逆转，因此早期干预治疗则显得尤为重要。相信通过进一步的深入研究，针灸治疗MCI的机制会愈发清晰，也能提出切实可行的治疗方案，能够更好的指导临床，为针灸治疗MCI提供更有力的循证医学依据。