芪杉方对气阴两虚型晚期非小细胞肺癌患者化疗后免疫功能影响的回顾性分析

杨帆,姜庆辉,姜家康,迟文成*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

据报道，目前肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中约占肺癌总数80%～85%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)发病隐匿，待察觉确诊时，病情已进展至Ⅲb期和Ⅳ期，导致患者错过手术的最佳时机。针对晚期NSCLC患者，临床多选用含铂类的化疗方案维持治疗[1-5]。但化疗药物易引起患者产生胃肠道不适、骨髓抑制，损坏机体免疫系统等毒副反应，进而降低患者生活质量，影响临床治疗效果。NSCLC的发生发展与机体的细胞免疫、体液免疫功能紊乱关系密切，免疫低下易导致肿瘤的转移或复发[6-7]。如何有效减少化疗的不良反应，将疗效发挥至最大化，成为医生研究的重点问题。大量文献表明，中药可以拮抗化疗药物的毒副作用，降低其发生率和严重程度，提高机体免疫能力，为晚期NSCLC提供行之有效的治疗方案[8-9]。芪杉方为姜家康教授临床治疗气阴两虚型晚期非小细胞肺癌的经验方，前期实验研究机制可知，芪杉方通过抑制肺癌A549细胞PI3K/AKt信号通路，从而抑制细胞增值、促进细胞凋亡最终达到抑制肿瘤的作用[10]。为进一步从细胞免疫、体液免疫角度探讨芪杉方的疗效，现临床研究，芪杉方对气阴两虚型晚期非小细胞肺癌患者化疗后免疫功能的影响，疗效满意，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院医学伦理委员会批准，回顾性抽取2018年8月—2019年8月期间就诊于哈尔滨医科大学附属第三医院内一科行GP、AP化疗方案并且期间就诊于黑龙江中医药大学附属第一医院肿瘤科门诊接受中药治疗的患者68例，均符合气阴两虚型晚期非小细胞肺癌患者。因治疗方法不同，命名芪杉方联合化疗组为治疗组，单纯化疗组为对照组。将符合纳入标准的患者按就诊号及随机数字表法，分为治疗组、对照组各34例。其中治疗组：男23例，女11例；年龄43～81岁,平均年龄(56.21±8.57)岁；病理分型:鳞癌19例，腺癌25例；TNM分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期20例；KPS评分(71.61±8.08)分。对照组：男24例，女10例；年龄42～83岁,平均年龄(56.83±9.45)岁；病理分型:鳞癌18例，腺癌24例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期22例；KPS评分(70.85±8.12)分。两组线性资料性别、年龄、病理分型、TNM分期、KPS评分经统计学比较，P>0.05;差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

NSCLC诊断标准,依据《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[11]，Ⅲb、Ⅳ期分期标准采用国际肺癌研究协会(IASLC)第八版肺癌TNM分期[12]。

1.2.2 中医诊断标准

参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[13]，气阴两虚证诊断标准为：咳嗽无痰或少痰，胸痛、胸闷，神疲乏力，纳少，气短，口干咽燥，盗汗，心烦失眠，低热，舌质淡红或有齿印，脉细弱或涩。

1.3 纳入标准

①均通过病理或细胞学检查确诊为NSCLC；②病理类型为腺癌或鳞癌，临床分期为Ⅲb期或Ⅳ期者；③符合中医气阴两虚证辨证标准；④预计生存期超过6个月，KPS≥60分；⑤自愿接受本方案治疗，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①对化疗药物及中药过敏，不能耐受者；②患有精神障碍或自身免疫性疾病者；③伴有其他恶性肿瘤者；④心、肝、肾及骨髓功能异常者；⑤合并其他治疗方法，影响疗效判断者；⑥排除肺部感染及其他严重并发症者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

参照《NCCN2011NSCLC临床指南》，鳞癌患者采用GP方案：吉西他滨(GEM,0.2 g,江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030105)1 000 mg/m2，静脉滴注d1，d8+顺铂(DDP,10 mg/支,齐鲁制药有限公司,国药准字H37021358)75 mg/m2静脉滴注d1～d3。腺癌患者采用AP方案：培美曲塞 (PEM,0.5 g,江苏豪森药业股份有限公司)500 mg/m2，静脉滴注，d1+顺铂(DDP，10 mg/支，齐鲁制药有限公司,国药准字H37021358)75 mg/m2,d1～d3。所有患者于化疗前后均静脉滴注盐酸昂丹司琼注射液(4 mL∶8 mg,哈尔滨三联药业有限公司，国药准字H20059359)4 mg/次。每周期为21 d，观察2个周期。分别于化疗前、2个周期后测定疗效指标。

1.5.2 治疗组

对照组的基础上配合服用自拟芪杉方加减，药物组成为：黄芪20 g，黄精10 g，党参10 g，天冬15 g，麦冬15 g，白术15 g，北沙参10 g，红豆杉5 g，半枝莲15 g，白花蛇舌草15 g，茯苓15 g，薏苡仁15 g，川贝母10 g，侧柏叶10 g，枇杷叶10 g，款冬花10 g，紫菀10 g，半夏10 g，佛手5 g，炙甘草10 g,随证加减，若气虚偏重者：黄芪30 g，茯苓20 g，白术20 g，阴虚偏重者：五味子10 g，生地黄10 g；1袋/次,日2次饭后温服。中药来源：黑龙江中医药大学附属第一医院药局代煎，300 mL/袋。

1.6 观察指标及方法

于化疗前、化疗2个周期后分别抽取空腹静脉血检测。①两组细胞免疫指标比较:使用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；②体液免疫指标比较:使用免疫比浊法检测免疫球蛋白IgG、IgM、IgA值水平。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组细胞免疫功能指标比较

两组组间治疗前比较T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,差异均无统计学意义(P>0.05)；组间治疗后比较，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05 )。组内治疗前后比较，对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前降低，CD8+指标升高，差异有统计学意义(P<0.05 )，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前升高,CD8+指标降低，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 细胞免疫功能指标比较

2.2 两组体液免疫指标比较

两组组间治疗前比较免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平，差异均无统计学意义(P>0.05)；组间治疗后比较，IgG、IgM、IgA水平差异有统计学意义(P<0.05 )。组内比较，对照组IgG、IgM、IgA水平较治疗前均降低，差异有统计学意义(P<0.05 )，治疗组IgG、IgM、IgA水平较治疗前均增高，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 体液免疫指标比较

3 讨论

晚期NSCLC的发生、发展及复发转移与人体的免疫监视和清除功能密切相关，其中细胞免疫发挥主要作用，体液免疫起到协同作用[14-15]。目前临床上，以化疗为主的综合治疗方法广泛应用于晚期NSCLC的治疗[16]。化疗药为细胞毒类药物，疗效显著，可以直接杀伤肿瘤细胞，但因其抗肿瘤机制所致，化疗药物同时也会损害机体快速增殖的细胞如免疫细胞、骨髓干细胞等，从而抑制机体免疫系统[17]。经研究证实，当机体免疫能力较低时，免疫系统不再有效地辨别和清除肿瘤细胞，从而促进肿瘤细胞的增殖、分化，导致肿瘤复发转移[18]。化疗药物削弱机体免疫细胞对抗晚期NSCLC的能力，降低临床治疗效果及患者生活质量。因此在化疗抗肿瘤的基础上，配合中药治疗，起到有效拮抗化疗药物副作用，减轻毒副反应的效果，提升机体自身的免疫功能，使肿瘤复发转移的概率降低，是临床研究的热点[19]。

中医学把肺癌归属于“肺积”“痞癖”“息贲”等范畴。《外证医案》记载:“正气虚则成岩”。肺癌的发生与正气虚弱息息相关。肺居华盖，为娇脏，易受癌毒侵袭，邪毒留滞于肺,久滞不去，导致肺气虚损，宣发肃降失司，气机不畅，津液疏布失调，气滞、痰湿、瘀毒互结成积，形成肺积。晚期非小细胞肺癌，邪愈盛则正愈虚，久病癌毒耗气伤阴，加之化疗药物类似中医苦寒药，攻伐正气，耗伤阴液，导致正虚更甚，阴虚火旺，证型以气阴两虚为主[20]。因“母病及子”而累及肾脏，致使肾精亏虚，骨髓失充，可导致骨髓抑制，免疫功能低下等表现。

芪杉方，其君药黄芪归肺、脾经，益元气及补脾气。中医称脾为“后天之本”“生痰之源”。脾健以补益正气，气血化生充足，正盛邪衰，抵抗癌毒，正所谓《黄帝内经》之“正气存内，邪不可干”[21]。现代医学称脾是免疫器官，使免疫细胞集聚，产生免疫应答，补益脾气可以提高抗癌的免疫力量[22]。现代药理研究称黄芪可以提升T淋巴细胞的转化率，增强机体免疫功能以抗肿瘤[23-24]。君药黄精具有补气养阴、补脾、润肺、益肾的功效[25]。黄精所含黄精多糖成分对抵抗肿瘤及细胞免疫调节具有重要意义[26]。臣药党参入肺、脾经，益气生津，具有激活淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞，调节机体免疫的功能[27]。臣药天门冬、麦门冬养阴润燥，白术健脾益气，北沙参曾在《本草从新》中被记载，称其具有“专补肺阴，清肺火”的功效。佐药红豆杉、半枝莲、白花蛇舌草具有显著解毒散结抗肿瘤作用，茯苓、薏苡仁健脾利湿，补益后天之脾，湿去痰自消。化痰止咳的川贝母、侧柏叶、枇杷叶、款冬花、紫菀、半夏。佐以佛手使方中补而不腻，气滞、痰湿、癌毒自消。使药炙甘草调和诸药，补益正气之虚。全方共凑益气养阴，解毒散结。抗肿瘤与改善机体免疫功能相辅相成。

可全面评估机体细胞免疫功能的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+为重要免疫效应细胞，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA是代表体液免疫功能最常用的指标，本文研究表明，应用芪杉方的治疗组治疗后的细胞免疫指标、体液免疫指标明显高于对照组。可知芪杉方可以改善气阴两虚型晚期非小细胞肺癌患者化疗后的细胞免疫、体液免疫功能。故临床治疗中提高机体的细胞免疫及体液免疫功能，可以保证化疗不因患者免疫功能低下不能耐受而终止，从而减轻化疗导致患者免疫低下的毒副反应，提高化疗疗效，改善患者生存质量，临床可推广使用。