耐多药肺结核疗效影响因素的研究

简丽萍 郭子玉 邓笑媚 雷苟发 肖 洁 贺燚纯 曾明辉

粤北第二人民医院，广东韶关 512028

肺结核是呼吸科常见的感染性疾病，随着人类医疗技术的发展，肺结核的防治工作取得了较大的进步，而体内化疗药物的耐药性影响，耐多药肺结核（MDR-TB）的出现引起了全球医学研究者们的关注[1]。MDR-TB是指结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药的情况，一直以来，MDR-TB都是结核病疫情控制和管理工作的焦点，MDR-TB的发生导致患者治疗周期延长，治疗费用增加，治疗效果大大降低[2]。为了解影响MDR-TB转归的原因，从而为MDR-TB的治疗提供线索，提高MDR-TB的防治效果，本研究以本院呼吸内科2014年1月～2019年1月收治的44例MDR-TB病例进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾2014年1月～2019年1月韶关市粤北第二人民医院呼吸内科44例MDR-TB病例资料。所有患者均符合临床上针对MDR-TB的诊断标准[3]：（1）痰液抗酸染色呈阳性；（2）结核分支杆菌培养结果至少对异烟肼、利福平耐药；（3）胸部CT检查发现肺内阴影，伴或不伴空洞。44例患者中男、女各 24、20例，年龄 18～ 88岁，平均（53.5±17.7）岁；其中7例为初治患者，37例为复治疗患者。本研究获得我院伦理委员会批准，患者资料经患者或其家属签字同意获取，排除中途失联者。

1.2 方法

根据中国全球基金结核病项目实施方案，根据患者药敏实验结果、既往用药史，基于MDR-TB标准方案基础上经专家组讨论后制定针对性的治疗方案。除一线用药外主要用药有丙硫异烟胺肠溶片（辽宁康博制药有限公司，H19983213）、环丝氨酸胶囊（浙江海正药业股份有限公司，H20130063）、注射用硫酸卷曲霉素（浙江海正药业股份有限公司，H20094030）、硫酸阿米卡星注射液（广州白云山天心制药股份有限公司，H44022093）、盐酸莫西沙星片（北京万生药业有限责任公司，H20183096）、左氧氟沙星片（南京正科医药股份有限公司，H20040091）、盐酸莫西沙星片（北京万生药业有限责任公司，H20183096）。患者均于疗程前2个月住院治疗，以后于社区督导用药，按照医嘱每月复查一次，连续用药24个月，24个月后无论痰菌是否转阴均停止用药。

1.3 观察指标

（1）于患者服药2年时，取痰液行痰培养，观察痰菌转阴情况。（2）根据MDR-TB临床疗效评价标准[4]，治愈：服药2年后痰菌转阴，并且连续5个月均为阴性；中止：患者完成24个月服药疗程，但2年后痰菌5个月连续监测发现非连续阴性；失败：患者完成24个月服药疗程，但2年后痰菌培养结果仍为阳性；死亡：患者2年内死亡。（3）于治疗前进行肺CT检查，采用德国Siemens Somatom Definiton CT，增强CT造影剂为非离子型碘佛醇。CT机设置如下：剪切宽度64mm×2mm×0.6mm，层厚2mm及5mm，数据采集视场180mm，间距5mm，重建视场180mm，KVp100，像素尺寸：0.32×0.32，X线光管电流：110mA，采集矩阵：512×512。由2位高年资影像科主治医师分别独立对患者的CT影像进行判断，分为两个观察指标，观察肺部病灶侵犯的肺野的范围大小、数目、空洞病灶。检测患者治疗前白蛋白水平、血红蛋白水平等指标。获取患者的相关资料，包括性别、年龄、抗结核治疗史、吸烟史、肺CT表现、实验室检查相关指标结果，数据经过处理后根据患者治疗转归情况进行疗效影响因素分析。

1.4 统计学分析

采用SPSS20.0统计软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以 [n（%）]表示，采用χ2检验；将单因素分析结果中P＜0.05的因素作为因变量，治疗结果作为自变量进行非条件Logistic回归分析，检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果

44例经2年的治疗痰菌转阴率为68.18%（30/44）；2年后统计，获得治愈、失败、中止和死亡率分别为 68.18%（30/44）、15.91%（7/44）、6.82%（3/44）、9.09%（4/44）；治愈的30例患者中，7例初治患者均包含在内，其余为复治患者。

2.2 单因素分析结果

将MDR-TB患者的性别、年龄、抗结核治疗史、吸烟史、肺CT表现、实验室检查相关指标等资料进行分组分析，抗结核治疗史、吸烟史、肺空洞范围、白蛋白水平、血红蛋白水平两组间比较，P＜0.05，见表1。

表1 单因素分析结果

表2 多因素分析结果

2.3 多因素分析结果

对MDR-TB患者抗结核治疗史、吸烟史、肺空洞范围、白蛋白水平、血红蛋白水平等资料进行多因素分析，结果得到：多次抗结核治疗史、吸烟史、多个结核空洞、低蛋白血症、低血红蛋白血症是影响MDR-TB转归的独立危险因素，P＜0.05，见表2。

3 讨论

目前，肺结核仍是全球死亡人数最多的传染病，对于肺结核的防治一直以来都是公共卫生的一大挑战。对于肺结核的治疗，化疗能够抑制和杀灭结核分支杆菌，在患者机体能够耐受的情况下，化疗应当持续到将分支杆菌清除干净为止[5]。因此，对于病情严重的肺结核患者，化疗的周期可能较长，而化疗药物对患者的影响也是不可忽视的，近年来由于结核分枝杆菌染色体基因耐药突变、合并艾滋病毒感染或不规则药物治疗、患者耐受性低等原因，自2000年以来，出现了大量的MDR-TB病例，MDRTB最大的特点是致死率高[6-7]。据WHO的统计，约4%的新发肺结核病例以及19%的复治病例被诊断为MDR-TB，2016年登记的肺结核患者中MDR-TB患者，其中近一半（47%）的病例集中在印度、中国和俄罗斯[8]。目前，全球范围内超过5千万的人正受到MDR-TB的困扰，而中国是耐药结核病高负担国家之一，因此对于MDR-TB的治疗受到广泛关注[9]。

MDR-TB与普通肺结核相比具有传染性更强、治疗时间更长，治疗费用更大，但治疗效果有限，预后也不佳，而未治愈的患者将成为重要的传染源，对MDR-TB的防治造成了巨大的威胁[10-11]。因此，分析MDR-TB的疗效影响因素，提高该病的治愈率对于改善患者预后，减轻患者经济负担，控制传染源具有重要的意义。从本研究结果来看，44例经2年的治疗痰菌转阴率为68.18%；2年后统计，获得治愈、失败、中止和死亡率分别为68.18%、15.91%、6.82%、9.09%。这提示我们，针对MDR-TB的综合治疗，在治疗2年以上能获得较好的效果，文中治愈的30例患者中，7例初治患者均包含在内，其余为复治患者，这也说明，相较于复治患者来说，初治MDR-TB的疗效更高。因此，如果能够尽早发现患者是否为MDR-TB，尽早调整治疗方案，避免重复治疗，可一定程度上提高治愈率。这与苏伟等[12]的研究结果相符合，其对208例MDR-TB患者进行分析，其中82.7%的患者为复治病例，最终治疗成功103例，占49.5%；其也指出早期发现MDR-TB并根据实际情况制定适合患者的化疗方案，能够提高MDR-TB的治愈率，降低失败率。

经单因素回归分析得到，抗结核治疗史、吸烟史、肺空洞范围、白蛋白水平、血红蛋白水平是影响MDR-TB转归的危险因素。首先，有过抗结核治疗史者一般肺部都合并存在结构性的改变，比如肺局部纤维空洞、支气管扩张、肺血运循环差等情况，因此，再次化疗时用药可能无法达到预期的效果；再加上患者长期处于病理状态，耐受性差，器官功能差，康复速度更不如初治患者[13]。其次，吸烟是肺癌、慢支、肺气肿、哮喘、肺结核等肺部疾病的危险因素，长期吸烟的MDR-TB患者气道黏膜长期处于炎症状态，纤毛运动功能减弱，也容易分泌更多的脓性分泌物，再加上MDR-TB导致的肺部基础病变，导致气道清洁和抵抗力下降，药物效果差[14]。肺空洞是MDR-TB的常见肺部CT表现，空洞形成是因肺组织干酪样坏死、液化的结果，空洞的病理表现为周围血管硬化、闭合，此时化疗药物难以进入空洞，痰菌长期存在于病灶内，不利于肺损伤的逆转[15]。随着MDR-TB的病情迁延进展，患者机体营养不断消耗，而因吸收力、抵抗力差等病态情况，导致患者营养不良，从而出现低蛋白血症、低血红蛋白症等情况[16]。一方面白蛋白参与药物的运输，当白蛋白不足时，药物运输受影响因而疗效必然受影响；另一方面，血红蛋白缺乏时，机体供氧不足，无氧酵解增加，乳酸增高，加重组织损伤，也不利于病情康复[14]。而经多因素分析得到，多次抗结核治疗史、吸烟史、多个结核空洞、低蛋白血症、低血红蛋白血症是影响MDR-TB转归的独立危险因素。这也说明，在MDR-TB患者的治疗过程中，要特别注意存在多次抗结核治疗史、吸烟史、多个结核空洞及（或）存在低蛋白血症等情况的患者[17]。这与张玲[18]的研究结果相符，其针对405例MDR-TB患者进行治疗和分析，初治者获得77.69%的治愈率，复治者获得55.63%的治愈率。经转归因素分析得到，多次抗结核治疗史、消瘦、吸烟史、多个结核空洞、低蛋白血症和低血红蛋白血症是影响MDR-TB转归的独立危险因素。

综上所述，MDR-TB治疗起来难度大，针对存在多次抗结核治疗史、长期吸烟史、结核空洞多、存在低蛋白血症的患者要加强关注，积极采取相关措施来提高临床疗效。