血浆氧化应激标志物水平与慢性精神分裂症患者认知障碍的关系

王 磊 张 玲 朱 梅 唐述龙 宋苏琪 袁秋雨 方 圆 王 寒 周晓琴▲

1.安徽医科大学附属巢湖医院精神科，安徽巢湖 238000；2.安徽医科大学附属巢湖医院检验科，安徽巢湖 238000

精神分裂症起病多见于青壮年，患病率可高达1%，作为慢性终身性疾病，不仅严重影响患者的生活质量，更对整个社会带来巨大的负担[1]。精神分裂症临床症状复杂丰富，阳性症状、阴性症状和认知障碍是其主要的三大核心症状[2]，慢性精神分裂症患者长期居住于封闭病房内，认知障碍更尤为突出。认知障碍主要表现为执行功能受损、注意力以及记忆力下降等，与患者的日常生活、社会交往等紧密相关，因此受到人们的日益关注。近年来，氧化应激参与精神分裂症发病机制的基础研究日益增多[3-4]，但氧化应激在精神分裂症患者的认知障碍中的具体表现的临床研究仍尚少。研究表明，精神分裂症患者的氧化应激是由Hcy升高引起的[5]，可作为精神分裂症早期诊断指标[6]。人体血浆中胆红素、白蛋白及尿酸的抗氧化能力超过血浆总抗氧化能力的85%以上[7]。血浆胆红素、白蛋白与尿酸水平，与氧化应激程度或躯体总抗氧化能力有密切关系，可作为氧化应激标记[8-9]。本研究旨在探讨血浆氧化应激标志物如Hcy、胆红素、白蛋白及尿酸水平与慢性精神分裂症患者认知障碍之间的关系，为临床工作者更好地改善患者的预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年12月～2019年12月在安徽医科大学附属巢湖医院精神科住院的208例慢性精神分裂症患者作为研究对象，根据蒙特利尔认知评估量表的评定结果，将患者分为认知障碍组和非认知障碍组两组。认知障碍组178例，其中男109例，女69例，年龄17～77岁，平均（46.2±11.9）岁；教育年限5～18年，平均（7.66±2.70）年；病程5～47年，平均（19.48±10.34）年。非认知障碍组30例，其中男17例，女13例，年龄25～60岁，平均（42.9±9.0）岁；教育年限5～13年，平 均（8.10±2.23）年；病 程 7～ 31年，平 均（17.30±6.46）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：（1）符合第十版《国际疾病分类》（ICD-10）中精神分裂症的诊断标准；（2）总病程≥5年；（3）PANSS总分≥60分；（4）除抗精神病药物外近期未使用过抗氧化剂及中枢营养剂等药物；（5）无甲硫氨酸饮食等特殊饮食史；（6）受教育年限≥5年及以上文化程度者，听觉、视觉正常并能合作完成实际测试的患者。

排除标准：（1）检查不合作，无法完成测试者和听觉、视觉障碍者；（2）各种躯体器质性疾病，特别是肝脏疾病；（3）妊娠或哺乳期的女性；（4）有严重过敏史；（5）使用酒精和其它精神活性物质成瘾者。

本研究获安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

本研究为横断面调查研究。

1.2.1 研究对象人口学资料收集 记录研究对象人口学资料，包括性别、年龄、教育年限及病程。

1.2.2 临床症状及认知功能评定方法 根据阳性及阴性症状量表（PANSS中文版）[10]的阳性症状量表，阴性症状量表和一般精神病理量表以及总分评定临床精神症状。研究表明该量表可用于中国精神分裂症患者症状的评定[11]。认知功能评定采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。国内研究表明该量表可作为非急性期精神分裂症患者的认知功能测评工具[12]，评定时用时较短，且易于被患者理解[13-14]。MoCA总分30分，受教育程度≤12年的测试者，其总分为测试所得分再加1分。MoCA总分≥26分者纳入非认知障碍组，＜26分者纳入认知障碍组。评定工作由受训的专业医师进行。

1.2.3 血浆氧化应激标志物水平的测定 被试患者于空腹时抽取2mL左右的静脉血，抽取操作由专业医护人员实施。血液样本送至安徽医科大学附属巢湖医院检验科，用于生化检测分析。血浆Hcy水平测定采用酶循环液相法，剂量单位为μmol/L，试剂由北京利德曼公司提供。血浆总胆红素水平测定采用钒酸氧化法，剂量单位为μmol/L，试剂由上海富士胶片和光纯耀公司提供。血浆白蛋白水平测定采用溴甲酚绿法，剂量单位为g/L，试剂由上海科华公司提供。血浆尿酸水平测定采用尿酸酶法，剂量单位为μmol/L，试剂由美康生物公司提供。全自动生化分析仪型号为HITACHI7600。

1.3 统计学方法

采用IBM SPSS23.0软件分析，正态分布资料以（）表示，采用独立样本t检验，偏态分布资料以中位数（四分位间距）表示，采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料的比较采用χ2检验。相关性处理采用Spearman相关分析。认知障碍影响因素分析采用二分类Logistic回归分析，方法选择Forward：LR法。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 精神分裂症认知障碍组和非认知障碍组血浆氧化应激标志物水平比较

认知障碍组血浆Hcy水平高于非认知障碍组，白蛋白水平低于非认知障碍组，差异有统计学意义（Z=-3.279，P＜0.01；t=2.265，P＜0.05）。两 组间血浆总胆红素、尿酸水平差异无统计学意义（Z=-0.346、Z=-1.800，均P＞ 0.05）。见表1。

2.2 精神分裂症患者血浆氧化应激标志物水平与临床症状相关性

精神分裂症患者血浆Hcy水平与阴性症状量表分呈正相关，与MoCA总分呈负相关（r=0.258，P＜0.01；r=-0.336，P＜0.01）；总胆红素水平与阳性症状量表分呈正相关（r=0.265，P＜0.01）；白蛋白水平与MoCA总分呈正相关（r=0.213，P＜0.01）。见表2。

表1 精神分裂症认知障碍组和非认知障碍组血浆氧化应激标志物水平比较

表2 精神分裂症患者血浆氧化应激标志物水平与临床症状相关性（r）

表3 精神分裂症认知障碍的影响因素分析

2.3 精神分裂症认知障碍的影响因素分析

将精神分裂症是否伴有认知障碍作为因变量，患者的性别、年龄、教育年限、病程、临床症状分以及血浆标志物水平等作为自变量进行二分类Logistic回归分析，结果显示纳入回归方程中的因素有Hcy和白蛋白。对于精神分裂症患者的认知功能，血浆Hcy是危险性因素（OR=1.097，95%CI为1.015～1.185，P＜0.05），血浆白蛋白是保护性因素（OR=0.844，95%CI为0.745～0.956，P＜0.01）。见表3。

3 讨论

研究表明精神分裂症患者体内处于氧化与抗氧化系统的失衡状态，发病过程中有过多的自由基产生和氧化应激损伤参与[15]，与健康人群相比差异明显。本研究通过MoCA将慢性精神分裂症患者分为认知障碍组和非认知障碍组两组，并测定各组患者体内血浆氧化应激标志物水平，结果发现认知障碍组血浆Hcy水平高于非认知障碍组，白蛋白水平低于非认知障碍组。两组间总胆红素、尿酸水平差异无统计学意义。造成以上结果的原因，一方面是总胆红素、尿酸相比于Hcy、白蛋白可能更易受饮食影响，稳定性差；另一方面是非认知障碍组样本量相对于认知障碍组较少，需加大样本量。有研究指出，至少85%的精神分裂症患者存在长期且严重的认知障碍[16]。

关于精神分裂症患者血浆氧化应激标志物水平与临床症状的相关性，研究结果发现患者血浆Hcy水平与阴性量表分呈正相关，与MoCA总分呈负相关，和戴新国等[17]报道结果相似。这个结果可通过精神分裂症的多巴胺假说解释。Li等[18]认为精神分裂症患者体内自由基增多时会导致多巴胺神经元减少，随着病程的发展，患者体内的抗氧化能力减弱，阴性症状逐渐明显，认知障碍伴随出现。血浆总胆红素水平与阳性量表分呈正相关，这可能与慢性患者阳性症状减少有关。国外Widschwendter等[19]发现在治疗后的第2、4周，精神分裂症患者血浆总胆红素水平较基线明显下降，且后者下降更明显，同时其水平变化与PANSS的阳性量表分的改变具有明显的相关性，血浆总胆红素的减低同时伴有阳性症状的改善。国内吴宇杰等[20]也得到类似的结果。进一步分析发现精神分裂症患者的血浆Hcy是认知功能的危险性因素，白蛋白则是保护性因素。

Hcy作为含巯基的非必需氨基酸，为体内重要物质进行甲基化修饰提供甲基，当其代谢失衡时能够引起中枢系统的紊乱，进而影响人体各项正常功能。Hcy导致精神分裂症认知障碍的机制可能有以下两点。（1）血管系统损伤机制：Hcy会影响脂质代谢，损害血管内皮细胞和凝血系统，引起氧化应激、血小板激活、促进血管平滑肌细胞增殖等一系列反应，致使脑内小动脉发生粥样硬化，脑部出现器质性病变，引起认知功能障碍[21]。另外Hcy能提高细胞内活性氧（ROS）的含量，同时抑制细胞内抗氧化物酶类活性，直接加剧内皮细胞内的氧化应激损伤，影响血管的调节功能，使血管舒缩功能紊乱，导致脑内血流灌注不足，进而引起认知障碍[22]；（2）神经元的直接毒性作用：研究证实谷氨酸在精神分裂症发病机制中有着不可忽视的作用。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能障碍可能与精神分裂症临床症状有着特异性的联系[23]。Hcy浓度过高时对神经元具有毒性作用，它会导致NMDA受体的过度激活，导致谷氨酸能受体功能异常，中枢神经系统持续兴奋，神经元可塑性破坏，加速神经元退化过程[24]，引起认知障碍。

白蛋白是认知功能的保护性因素，可能是白蛋白作为血浆中含量最丰富的蛋白质，协同胆红素、尿酸等发挥抗氧化能力。白蛋白具有独特的氧自由基捕获特性，以及与游离脂肪酸、药物、金属离子和激素多重结合位点的功能[25]，使白蛋白具有多重抗氧化能力。当机体发生病变时，血浆白蛋白水平下降，氧自由基生成增加而抗氧化能力减弱，导致氧化应激反应加重，中枢神经系统遭受过多的内源性毒性损伤，神经功能失调，认知障碍出现。另外，白蛋白具有抑制β淀粉样蛋白（Aβ）形成、减轻Aβ的神经毒性的功能，而Aβ过多产生将导致神经元退化和凋亡，严重影响认知功能。

本研究结果发现精神分裂症伴有认知障碍的患者体内血浆Hcy、白蛋白水平相比于非认知障碍组存在差异。血浆Hcy水平升高伴有白蛋白水平降低的患者，所受到的氧化应激损伤可能越严重，进一步影响认知功能受损。本研究结果支持氧化应激参与精神分裂症的发病过程，并且对认知功能有一定影响的假说，血浆Hcy、白蛋白水平可作为潜在的临床评价指标。

本研究提示临床工作者在治疗精神分裂症患者时，需关注氧化应激对机体的影响。在使用抗精神病药物时，相比于以氟哌啶醇[26]为代表的典型抗精神病药物，不仅不能逆转抗氧化物的降低，甚至还可能会加重，导致锥体外系等不良反应；而非典型抗精神病药物在缓解患者阳性症状和阴性症状的同时，能够一定程度上改善认知功能，锥体外系等不良反应也较少发生[27]，其中代表药物有利培酮[28]、喹硫平[29]、奥氮平[30]和氯氮平[31]等。有研究指出氯氮平和奥氮平相对于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齐拉西酮等更具有抗氧化能力[32]。当单一抗精神病药物对患者认知改善疗效欠佳时，可考虑联合用药。胡乃启等[33]在奥氮平5mg/d、2次/d的基础上联用利培酮1mg/次、2次/d，结果发现相比于单用奥氮平的患者，联合用药的患者其血清Hcy水平下降的同时伴有PANSS评分明显下降，认知功能评分提高显著。有研究从抗氧化剂角度探讨氧化应激对精神分裂症的影响，指出抗氧化剂作为抗精神病药物的增效剂有助于精神分裂症治疗。Rapado-Castro等[34]应用N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为辅助用药治疗精神分裂症患者时发现其工作记忆与未服用NAC的对照组相比有显著改善，这可能是因为NAC作为谷胱甘肽（GSH）的前体，具有谷氨酸异构性，补充NAC可以提高大脑GSH水平，而GSH作为氧化应激相关的非酶类抗氧化物，其水平不足会导致氧化损伤加重。齐景峰等[35]对ω-3脂肪酸在精神科患者的应用中发现其能提高抗氧化物酶水平并减轻大脑氧化应激，可以改善精神分裂症PANSS量表总分。

本研究存在局限性，如非认知障碍组样本量相对于认知障碍组较少，未能排除患者正在服用的抗精神病药物是否会对研究结果产生影响。因此，仍需加大样本量，排除更多的干扰因素，进一步研究探讨。