环磷腺苷葡胺制剂严重不良反应用药风险研究

张景东

山东省济宁市药品不良反应与药物滥用监测中心，山东济宁 272100

环磷腺苷葡胺是由环磷腺苷和葡甲胺（摩尔1∶1）两种成分组成[1]，为非洋地黄类强心药物，具有正性肌力作用，通过增强心肌收缩力从而改善心脏泵血功能及扩张血管作用，可以降低心肌耗氧量，改善心肌细胞代谢，常用于治疗心力衰竭、心肌炎、冠心病等，也可辅助治疗心律失常[2]。近年来，随着该药的广泛应用，药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道也越来越多，特别是过敏性休克等严重ADR大量发生。通过整理分析研究本地区及文献资料关于环磷腺苷葡胺致严重ADR发生情况及规律特点，可引起生产企业及医护人员关注，为临床合理用药提供参考依据。目前，其制剂有注射用环磷腺苷葡胺、环磷腺苷葡胺注射液、环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液3种。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 国家药品不良反应监测系统济宁平台（以下称济宁平台）收集的环磷腺苷葡胺制剂ADR报告资料 检索从2014年1月1日～2019年12月31日收到的环磷酰苷葡胺制剂ADR报告，去除重复报告，共有合格报告372例。

1.1.2 文献数据资料 以“环磷酰苷葡胺”为检索词，检索中国知网，检索时间范围为自数据库建立至2019年12月31日，共检索到相关文章共有776篇，其中涉及到环磷腺苷葡胺不良反应的文章有24篇，包括5篇综合性分析文章，19篇个案报道。

表1 不良反应报告类型及数量

表2 严重不良反应累及器官/系统和临床表现

1.2 统计学方法

运用Excel软件分别按照环磷腺苷葡胺年度新严报告数量、严重ADR累及器官/系统、患者年龄分布、原患疾病、文献报道病例ADR临床表现及构成比等进行统计和分析。

2 结果

2.1 环磷腺苷葡胺制剂ADR报告类型及数量

在济宁平台372例ADR报告数据中，新的一般报告数量为86例，占全部报告数量的23.12%，严重报告66例，占全部报告的17.74%，新严报告数量为152例，占全部报告的40.86%。见表1。

2.2 严重ADR累及器官/系统和临床表现

环磷腺苷葡胺严重ADR主要导致呼吸系统损害、全身性损害、心血管系统损害等。表现为心慌、胸闷、呼吸困难、寒战、高热及过敏性休克等。见表2。

2.3 严重ADR患者年龄分布及构成比

从年龄分布来看，年龄最小者2岁，最大者92岁。50岁以上患者56例，占84.85%。见表3。

2.4 原患疾病

2.4.1 严重ADR患者原患疾病 在66例严重报告中，患者患心脑血管系统疾病67例次，占81.71%；其中冠心病占43.90%。见表4。

表3 严重ADR患者年龄分布及构成比

2.4.2 50 岁以上严重ADR患者原患疾病 在56例严重报告中，患者患心脑血管系统疾病67例次，占90.54%；其中冠心病占48.65%。见表5。

2.5 文献检索情况

刘赛月等[3]报道，在969例环磷苷葡胺注射剂不良反应病例报告中，严重不良反应报告142例，占14.65%；其中有14例过敏性休克报告，占全部报告的1.45%，且环磷腺苷葡胺注射剂不良反应报告数量、新的报告及严重报告均呈逐年增长趋势。

表4 严重ADR患者原患疾病数量及构成比

表5 50岁以上严重ADR患者原患疾病数量及构成比

洪文英等[4]在《环磷腺苷葡胺致不良反应文献分析》中描述，检索中国期刊全文数据库（CJFD）、万方数据库、维普中文科技期刊数据库（VIP），检索时间范围均为截止至2016年2月，共获得17篇有效文献，涉及20例患者，其中7例过敏性休克，占全部患者的35.00%。

张玉霞[5]在《环磷腺苷葡胺致过敏反应患者的抢救措施》中报道，收集了2010年10月～2014年10月12名静脉滴注环磷腺苷葡胺发生不良反应的患者，其中有4例中度不良反应，2例严重不良反应。

在19篇个案[6-24]描述中，有9例为过敏性休克。见表6。

3 讨论

3.1 监测数据分析

在济宁平台372例ADR报告数据中，严重报告66例，占全部报告的17.74%，与刘赛月等[3]分析数据相比略高；严重报告数量在2014～2017年呈上升趋势，2017～2019年严重报告数量基本持平；但一般报告、新的一般报告、报告总数量及新严报告数量所占比例均呈逐年上升趋势，与刘赛月等[3]分析结果一致。

表6 个案不良反应临床表现及构成比

3.2 临床表现分析

从具体临床表现来看，严重ADR累及器官/系统主要有呼吸系统损害、全身性损害、心血管系统损害、皮肤及其附件损害、胃肠系统损害、神经系统损害等。主要表现为胸闷、呼吸困难、寒战、高热、恶心、心慌、头晕、瘙痒、发热、憋气、皮疹、潮红、严重过敏反应及过敏性休克等，其中累及呼吸系统损害最多，共有43例次，占全部症状的27.74%；其次为全身性损害，共有33例次，占全部症状的21.29%；第三为心血管系统损害，共有29例次，占全部症状的18.71%。另外，发热、高热11例次，最低温度38.5℃，最高温度41℃，占全部症状的7.10%；严重过敏反应、过敏性休克、昏厥、昏迷7例，占全部症状的4.52%。

在收集的19篇个案[6-24]文献描述中，有9例为过敏性休克、5例为过敏反应、1例急性前壁心肌梗死，这些危及生命安全的ADR个案占文献个案总数的78.95%。

3.3 说明书不良反应分析

从该药品说明书来看，各生产企业的说明书[不良反应]项下均描述为：“偶见心悸、心慌、头晕等症状”，内容较简单。结合监测数据和文献报道，该药品的不良反应累及多个器官/系统，临床表现形式多样，且有较严重的不良反应，如过敏性休克、高热、昏迷、昏厥等，其临床表现严重程度与说明书[不良反应]项下描述的情况相差甚远。因此，现有说明书难以起到指导临床医生正确选择用药和警示用药风险的作用。

3.4 导致不良反应发生的可能原因

3.4.1 原料原因 可能与药物不纯、低分子杂质和降解产物与机体蛋白质结合形成过敏原有关。

3.4.2 辅料原因 环磷腺苷葡胺制剂中，各生产厂家说明书中提示辅料含有甘露醇或右旋糖酐-40，已有文献报道[25-26]，甘露醇或右旋糖酐-40均可引起严重过敏反应，因此不能排除由辅料引起。

3.4.3 患者身体原因 （1）患者年龄偏大。从济宁市监测66例严重报告数据分析，以50岁为界限，50岁以上的中老年患者数量增幅较大，共56例，占84.85%；刘赛月等[3]报道，45岁以上的中老年患者占85.45%，所占比例基本相同。（2）基础疾病多。从济宁市监测数据分析，50岁以上的中老年患者严重报告中，56例患者原患疾病共计74例次，占严重报告患者原患疾病总数的90.24%；患心脑血管系统疾病的患者全部是56岁以上人群，有67例次，占90.54%；其中冠心病36例次，占48.65%。因此，严重ADR的发生可能与该年龄段患者基础疾病较多，老年患者体质相对较弱，心脏功能降低，负荷加重有关。（3）特异性体质对某些药物的不耐受、过敏等。少数患者由于遗传原因对某些药物作用特别敏感，很低的剂量就可能出现严重不良反应。

3.4.4 临床用药原因 （1）在药物适应证方面，从济宁市监测的严重报告数据分析，有下肢水肿、前列腺增生、胃炎等29项原患疾病存在超适应证使用的现象，约占35.37%。与刘赛月等[3]报道的约有40%的病例不符合说明书要求的结论基本一致。（2）在药物用法方面，未按照说明书使用配药溶媒。刘赛月等[3]报道，配药溶媒除按说明书使用5%葡萄糖注射液外，还使用了0.9%氯化钠、葡萄糖氯化钠、果糖及转化糖等注射液溶媒，这些溶媒是否会影响药物稳定性，导致不良反应发生，还无相关研究资料证明。（3）药物静滴速度过快。当静脉滴注的药物滴速控制不当时，在短期内输入过多液体，使循环血容量急剧增加，心脏负担过重，导致老年人出现胸闷、气短、心率加快等反应，而伴有病情较重、过敏体质、心肺功能欠佳的老年患者尤为如此[4]。（4）与联合用药有关。老年人易患多种疾病，常需同时接受多种药物的联合治疗，更易发生因药物相互作用导致的ADR[27]。

3.5 建议

结合监测数据和文献报道，临床上该药导致的严重ADR值得关注。

3.5.1 生产企业应重视数据分析 生产企业应主动收集与该制剂安全性相关信息，重视对国家中心反馈的不良反应数据的研究，分析不良反应发生规律特点，提高质量标准和生产工艺，针对不良反应的风险情况，及时完善修订说明书相关信息。

3.5.2 注重询问患者过敏史 在临床上，应重视环磷腺苷葡胺注射剂引起的过敏性休克等严重不良反应；使用前医务人员要详细询问其过敏史，有过敏史者慎用。

3.5.3 加强对老年患者关注 （1）在用药过程中，特别是对于老年患者，应控制好给药速度，用量在150mg以上时，应在多于90min滴完；在开始滴注环磷腺苷葡胺的15min内，应缓慢静脉滴注，同时嘱咐患者增加饮水，避免空腹滴注环磷腺苷葡胺[28]。（2）对于老年患者、严重肝肾功能损害的患者等，要加强监护，一旦发生异常情况，应及时停药，积极治疗，防止严重ADR发生。

3.5.4 注意临床症状鉴别 对于在用药过程中出现的与治疗目的无关的临床症状表现，要区分是原患疾病的加重还是药物引发的不良反应。由于很多ADR症状表现与原患疾病临床症状表现一致，如胸闷、呼吸困难、憋气、心慌等与冠心病临床症状相同，因此，一定注意区分，认真鉴别，避免贻误病情。

3.5.5 单独给药 环磷腺苷葡胺中的胺类遇碱会发生化学反应生成氨，对肝脏产生毒性反应，故环磷腺苷葡胺禁止与氨茶碱等碱性类药物同时静脉使用，必须单独给药，避免发生配伍禁忌而导致ADR发生[29]。