环磷酰胺节拍化疗治疗晚期乳腺癌的疗效及不良反应△

孙晓莹，马飞，田朋飞，李晓爽，朱爱华，庞若

1北京市朝阳区桓兴肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021

2国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，且发病率逐年上升，居女性恶性肿瘤发病率的首位[1]。近年来，随着人们对乳腺癌认识的增加及治疗方法的综合应用，乳腺癌患者的5年生存率明显提高，但肿瘤的局部复发和转移仍然是乳腺癌患者死亡的重要原因，对晚期乳腺癌的治疗以药物为主[2]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐，晚期乳腺癌的一线化疗首选蒽环类、紫杉类，其他药物如卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨及铂类等也可作为临床选择。但是目前仍无最佳治疗方案，治疗的目的是改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。近年来，短间歇、低剂量、频繁密度的节拍化疗方式被应用于多种恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌等，并取得了较好的效果[3]。基于环磷酰胺的治疗方案是最常被研究的节拍化疗方案之一。临床研究证实口服环磷酰胺具有抑制肿瘤血管形成、调节免疫功能及抗肿瘤作用，然而相关文献中环磷酰胺节拍化疗的剂量、频次和联合用药方式等并不统一[4-5]，但多采用50 mg每日2次口服[6]。本研究分析了环磷酰胺节拍化疗治疗多线治疗失败的晚期乳腺癌的疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月至2019年3月北京市朝阳区桓兴肿瘤医院收治的晚期乳腺癌患者。纳入标准：①女性患者；②年龄为18～80岁；③经病理组织学证实的术后复发转移或确诊时经两种以上影像学诊断为远处转移的Ⅳ期乳腺癌患者；④血液检查、心肺功能、肝肾功能等重要脏器功能基本正常；⑤美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分≤2分；⑥口服复方环磷酰胺片至少1个月，并具有疗效评价结果。排除标准：①妊娠期女性；②合并其他系统恶性肿瘤；③合并严重心肺疾病；④依从性差。依据纳入和排除标准，本研究共纳入24例晚期乳腺癌患者。患者的年龄为25～65岁，平均年龄为53岁；16例（66.7%）为绝经后，8例（23.3%）为绝经前；分子分型：Luminal A型1例（4.2%），人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达型 3例（12.5%），三阴性 8例（33.3%），Luminal B型12例（50.0%）；淋巴结转移：0～2个部位 14例（58.3%），2个部位以上 10例（41.7%）；内脏转移19例（79.2%），非内脏转移5例（20.8%）。24例患者中，18例（75.0%）患者治疗线数≥3，6例（25.0%）患者治疗线数＜3。既往治疗中，20例（83.3%）患者在辅助/新辅助或解救治疗中应用过紫杉醇类药物，18例（75.0%）患者应用过卡培他滨，17例（70.8%）患者应用过蒽环类药物，15例（62.5%）患者应用过长春瑞滨，8例（33.3%）患者应用过吉西他滨，11例（45.8%）患者应用过铂类药物。13例激素受体阳性的患者治疗过程中均采用过内分泌治疗；75.0%（6/8）的HER2阳性患者治疗过程中联合使用了曲妥珠单抗或吡咯替尼，但维持治疗中均未使用靶向治疗；9例患者在更换环磷酰胺单药前病情好转或稳定，目的为维持治疗。

1.2 治疗方案

通过口服环磷酰胺联合标准治疗方案使疾病获得控制后继续给予口服环磷酰胺节拍化疗来延长患者接受治疗的时间。环磷酰胺片50 mg或100 mg，每日1次，21天为1个治疗周期，每两个周期进行疗效评价。应用环磷酰胺至肿瘤进展或不良反应无法耐受。

1.3 观察指标及评价标准

所有可测量病灶均具有化疗前的基线测量数据，依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[7]评价患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶均消失；部分缓解（partial response，PR），基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），基线病灶长径总和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），基线病灶长径总和增加≥20%，或出现新病灶。总有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%；临床获益率为CR+PR+SD≥6个月的患者比例。依据美国国立癌症研究所不良反应事件通用术语标准（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0 版[8]评价患者的不良反应，分为0～4级。

1.4 随访

从开始治疗时通过门诊、电话等方式对患者进行随访。随访截止时间为2020年3月，24例患者中，21例患者已结束环磷酰胺治疗。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为开始治疗至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 15.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

至随访结束，仍有3例患者继续治疗（SD 1例，PR 2例）。24例患者中，CR 0例，PR 4例（16.7%），SD 12例（50.0%），PD 8例（33.3%），临床获益率（CR+PR+SD≥6.0个月）为 29.2%（7/24），RR为16.7%（4/24），DCR为66.7%（16/24）。患者的中位PFS为8.0个月（95% CI：2.5～13.4个月）（图1）。亚组分析结果显示，不同绝经状态、治疗线数、维持治疗情况、内脏转移情况、淋巴结转移部位的晚期乳腺癌患者的中位PFS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 不良反应

图1 24例晚期乳腺癌患者的无进展生存曲线

表1 不同临床特征晚期乳腺癌患者的中位PFS（n=24）

治疗过程中患者中性粒细胞减少、神经毒性、消化道反应、口腔溃疡、乏力的发生率分别为54.2%（13/24）、8.3%（2/24）、16.7%（4/24）、4.2%（1/24）、16.7%（4/24）。除中性粒细胞减少4例、口腔溃疡和乏力各1例为3～4级不良反应外，其余均为1～2级，无治疗相关死亡病例。（表2）

表2 24例晚期乳腺癌患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

随着恶性肿瘤治疗理念的进步，节拍化疗越来越受到关注。节拍化疗最常应用于乳腺癌患者[9]。2000年Browder等[10]首次报道了环磷酰胺节拍化疗的研究。一项采用环磷酰胺节拍化疗的研究中共纳入了63例晚期乳腺癌患者，治疗方案为氨甲蝶呤2.5 mg/2 d和环磷酰胺50 mg/d，结果显示，客观缓解率（objective response rate，ORR）达19%，临床获益率达32%，不良反应均可耐受[11]。同时，另一项荟萃分析对晚期乳腺癌中单用节拍化疗与同时接受节拍化疗和抗血管生成、内分泌或抗炎药物治疗的患者进行比较，结果显示，两组患者的疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），从而肯定了节拍化疗的有效性。进一步研究发现，节拍化疗联合靶向治疗可能会取得更好的疗效[12]。本研究中患者的部分缓解率为16.7%，疾病稳定率为50.0%，临床获益率为29.2%，RR为16.7%（4/24），DCR为66.7%（16/24），中位 PFS 为 8.0个月（95% CI：2.5～13.4个月），无不可耐受的不良反应，表明环磷酰胺节拍化疗对晚期乳腺癌具有一定的临床疗效。同时本研究的亚组分析结果显示，不同绝经状态、治疗线数、维持治疗情况、内脏转移情况、淋巴结转移部位乳腺癌患者的中位PFS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示口服环磷酰胺节拍化疗方案治疗晚期乳腺癌，均可取得一定的治疗效果。

尽管随着医学技术的进步，晚期乳腺癌治疗药物的可选择性更加广泛，且患者的生存时间明显延长，但多线治疗失败的难治性乳腺癌仍是治疗的难点。晚期乳腺癌一般不可治愈，并且在多线治疗后常出现明显的不良反应，此时治疗的目的在于减轻患者症状，改善患者的生存质量，延长患者的生存时间。临床中可通过联合治疗后继续给予一种高效、低毒的药物来延长患者接受治疗的时间，从而延长患者的PFS，进而延长总生存时间。本研究中，83.3%的患者在辅助/新辅助或解救治疗中应用过紫杉醇类药物，75.0%的患者应用过卡培他滨，70.8%的患者应用过蒽环类药物，62.5%的患者应用过长春瑞滨，33.3%的患者应用过吉西他滨，45.8%的患者应用过铂类，并且13例激素受体阳性患者治疗前均使用过内分泌治疗，所以进一步治疗的有效性通常很低，而此时节拍化疗可作为选择之一。相对于标准治疗方案，节拍化疗具有相对低毒、经济、可行性好且疗效不劣于标准治疗等优点[13]。本研究中患者使用环磷酰胺节拍化疗进行维持治疗，中位PFS达8.0个月，使这部分患者多了一次维持治疗的机会。

有研究显示，环磷酰胺节拍化疗的不良反应一般均可耐受[14]。在本研究中，环磷酰胺节拍化疗最主要的不良反应是中性粒细胞减少（54.2%），其中1～2级中性粒细胞减少的发生率为37.5%，3～4级中性粒细胞减少的发生率为16.7%，其次是消化道反应（16.7%）和乏力（16.7%），然后是神经毒性（8.3%），口腔溃疡的发生率最低（4.2%）。除中性粒细胞减少4例、口腔溃疡和乏力各1例为3～4级不良反应外，其余均为1～2级，无治疗相关死亡病例。

综上所示，采用环磷酰胺节拍化疗治疗多线治疗失败的晚期乳腺癌具有一定的疗效，并且经济、方便、耐受性好，是治疗晚期难治性乳腺癌的较好选择之一。