沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期肺鳞癌1例*

患者男性，68岁，主因“咳嗽、咳痰1年余”于2016年12月就诊于北京大学肿瘤医院。胸部CT 检查提示左肺上叶尖后段占位并纵隔淋巴结肿大。左肺占位行穿刺活检，病理回报：低分化鳞状细胞癌。完善分期检查后诊断为：左肺上叶低分化鳞癌T4NxM0，纵隔及左肺门淋巴结转移不除外。于2017年2月4日行新辅助化疗2个周期，方案为吉西他滨+顺铂+恩度，2个周期后评效为部分缓解（partial response，PR）。2017年4月1日行胸腔镜辅助左肺上叶切除、纵隔淋巴结清扫术，术后病理示：（左肺上叶）低分化鳞状细胞癌，病理分期为pT2aN0M0。术后行辅助化疗2个周期（方案同前），此后定期复查未见明显肿瘤复发转移。至2017年12月患者出现左侧背部疼痛，进行性加重，伴左侧背部皮下包块，并逐渐增大。2018年1月复查胸部CT检查示：左侧胸膜增厚并局部软组织肿，范围约49 mm×27 mm，考虑转移；第8后肋骨质密度不均；左侧少量胸腔积液。全身骨扫描示：左8、9后肋骨代谢旺盛，考虑骨转移可能性大。因患者肿瘤转移，定期输注唑来磷酸抑制骨破坏。考虑患者肺癌术后复发转移，于2018年2月13日行二线多西他赛+贝伐珠单抗治疗，2个周期后复查评效为增大的疾病稳定（stable disease，SD），并且患者疼痛症状无明显缓解。2018年4月23日将手术组织标本进行高通量基因检测，提示MET 基因14 外显子跳跃突变，EGFR、ALK 和ROS-1基因均为野生型。患者符合一项“评价沃利替尼治疗MET 14外显子突变的局部晚期或转移性肉瘤样癌（pulmonary sarco⁃matoid carcinoma，PSC）和其他非小细胞肺癌（non-small cell lnurg cancer，NSCLC）患者的有效性、安全性和耐受性的多中心、开放的Ⅱ期临床研究”。经过筛选，患者知情同意并入组该临床试验，于2018年5月8日行沃利替尼治疗（600 mg，qd，po）。患者用药后疼痛症状较前减轻，恶心1 级（CTCAE 4.03），无其他明显不良反应。沃利替尼用药6周后复查，靶病灶较前缩小19%，总体评效为SD。继续口服沃利替尼，疼痛症状完全缓解，逐渐停用止痛药物。至2019年2月26日复查，肿瘤继续缩小（较基线缩小23%），无新增病灶，总体评效为缩小的SD（图1）。用药期间患者间断恶心1级，并出现双上肢和双下肢水肿1 级（图2）。下肢水肿原因在排除心源性水肿、肾源性水肿、下肢静脉血栓和营养不良等因素后，考虑为沃利替尼导致的外周水肿。给予利尿消肿药物治疗后水肿有所好转，但停药后反复。综合考虑患者不良反应较轻，未调整用药。2019年12月出现左侧胸背部疼痛症状，2019年12月24日复查提示原病灶稳定，其他部位无新发病灶，但左侧胸腔积液明显增多，故综合评效为疾病进展（progressive disease，PD）。停止服用沃利替尼，临床试验出组。至此，患者接受沃利替尼治疗的无进展生存期（progression-free survival，PFS）为19.6 个月。2020年1月患者开始口服谷美替尼治疗至今，目前仍在继续随访中。

图1 胸部CT检查

图2 沃利替尼用药期间出现的双上肢和双下肢水肿1级

小结MET基因为NSCLC的肿瘤驱动基因之一，编码的蛋白质c-Met 是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的酪氨酸激酶受体，在胚胎发生、肿瘤生长和转移中发挥重要作用［1］。有研究表明，MET 14 外显子跳跃突变在总体NSCLC 病例中约占3%～6%［2-3］，在不同病理亚型中其突变率有所不同，如在肺肉瘤样癌中高达13%～22%，而肺鳞癌中仅为3%［4-5］。MET 14 外显子跳跃突变的NSCLC 患者对MET 抑制剂，如克唑替尼、卡博替尼和tepotinib 反应良好，提示MET基因可能是NSCLC靶向治疗的新靶点［3］。沃利替尼是一种新型高选择性的针对MET突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂。目前已完成临床试验，但暂未上市。本病例报道已获得临床试验申办方同意，支持文章发表。

本研究中患者为老年男性，诊断为晚期肺鳞癌，治疗前肿瘤负荷较大，伴有MET 14外显子跳跃突变。接受沃利替尼治疗后，肿瘤缩小，疼痛症状缓解，患者临床获益明显。因此提示沃利替尼对于MET 14 外显子跳跃突变的肺鳞癌可能具有良好的抗肿瘤效果。该临床试验的中期结果显示，沃利替尼用于MET 14 外显子跳跃突变的晚期NSCLC 患者客观缓解率高达51.6%（16/31）［6］。但靶向治疗的耐药不可避免。目前，对于沃利替尼的耐药原因已有初步探索［7］，下一步应加强对耐药机制的研究，探寻可抑制或逆转耐药的方法，使携带MET 14 外显子跳跃突变的NSCLC 患者获得更大的临床获益。对于沃利替尼的不良反应，初步研究显示与治疗相关的不良反应大部分为1～2级，包括恶心、呕吐、外周水肿和肝功能异常［6］。该患者出现的外周水肿可能是沃利替尼较为特殊的不良反应，虽然在其他靶向药物中也曾有类似报道，但其发生机制尚未明确［8］。查询相关文献，外周水肿的处理暂无特效方法，以对症处理为主，但需要排除下肢深静脉血栓等其他原因导致的水肿。

综上所述，该例MET 14外显子跳跃突变的晚期肺鳞癌患者接受MET抑制剂沃利替尼治疗后效果较好、不良反应可耐受，为患者带来显著的临床获益。沃利替尼用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性的最终临床试验结果值得期待。