阿来替尼治疗ALK基因融合重排NSCLC脑转移瘤的临床疗效分析

约2%～7%非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者会发生ALK基因融合重排［1］。与ALK基因无融合重排相比，ALK基因融合重排的NSCLC患者更容易出现脑转移［2-3］。一项回顾性研究表明，ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累积脑转移发病率分别为45.5%和58.4%［4］。克唑替尼是第一代ALK抑制剂，对于ALK基因融合重排的晚期NSCLC患者，疗效明显优于化疗，但对基线有脑转移的患者临床效果不佳［5］。近年来，一项ALEX Ⅲ期研究报道［2，6］，阿来替尼用于晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗时，显示出了良好的疗效，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）高达34.8个月。2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗药物［7］。但对于基线脑转移阳性的NSCLC患者，阿来替尼疗效的临床研究及报道较少。本研究回顾性分析了2016年8月至2019年10月天津医科大学肿瘤医院收治的34例ALK基因融合重排且伴有脑转移的NSCLC患者资料，旨在分析阿来替尼单药在ALK阳性NSCLC脑转移患者治疗中的临床疗效及不良反应。

1 材料与方法

1.1 病例资料

分析2016年8月至2019年10月天津医科大学肿瘤医院收治的存在EML4-ALK基因融合重排且伴有脑转移的NSCLC 患者34 例，其中接受阿来替尼的单药治疗的患者13例（38.2%），中位年龄51（35～72）岁，男性7例（53.8%），女性6例（46.2%），共19个脑转移瘤病灶（表1）。

纳入标准：1）原发灶或转移灶取得组织并通过病理学诊断确诊为NSCLC，采用免疫荧光原位杂交法检测为ALK基因阳性，头颅核磁显示可测量转移病灶1～3个；2）接受过至少2个月的阿来替尼治疗（600 mg，bid）；3）未接受过化疗及其他酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物治疗；4）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），至少含1个可测量病灶。

表1 患者临床特征

排除标准：1）曾确诊或接受治疗过其他恶性肿瘤；2）既往神经或精神病史；3）存在严重呼吸、心血管和肝肾疾病。

1.2 治疗方法

1.2.1 开颅手术治疗 手术标准：颅内单发肿瘤病变直径>3 cm、颅外无法获得病理诊断、颅内可测量病灶中同时有1～3个责任病灶。治疗前完成相关检查（血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物和心肺功能等），并对患者的一般状态进行评估，无手术禁忌证者可行开颅手术治疗。术后行病理组织学检查及基因检测。

1.2.2 经皮肺部肿瘤穿刺术 颅内病灶较小且无高颅压症状的患者，需在CT定位引导下，经皮穿刺肺部肿瘤，获得病变组织并行病理组织学检查及基因检测。

1.2.3 射波刀治疗 对未行手术切除的颅内转移病灶给予射波刀放射外科治疗（Cyberknife stereotactic ra⁃diosurgery，CK-SRS）。所有患者治疗前行强化MRI扫描（T1，层厚1.2 mm）和强化CT扫描（层厚1.5 mm）。肿瘤体积定义为强化MRI或强化CT显示的强化病灶体积，在CT和MRI图像融合后勾画GTV，计划治疗体积定义为GTV外放1.6 mm，并勾画脑干、晶状体、视交叉等重要危及器官。治疗计划由Multi Plan 4.6.0软件完成。治疗时所有患者均由面网固定，采用颅骨追踪方式进行定位。

1.2.4 阿来替尼靶向治疗 病变组织病理或基因检测结果明确ALK基因融合重排后即开始口服阿来替尼（600 mg，bid），直至出现不可耐受不良反应或颅内疾病进展。

1.2.5 疗效评价及不良反应评估 采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）。疗效评估结果包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD）。服用阿来替尼治疗后每2～3个月随访1次，每隔3个月行头部MRI强化检查，肿瘤控制定义为治疗后定期复查头MRI未发现病变体积明显增大或无新发病灶。颅内病灶进展定义为颅内病灶体积增大或颅内出现新发病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）定义为达到CR 和PR 的患者比例，疾病控制率（disease control rate，DCR）定义为达到CR、PR和SD的患者比例。

不良反应的评估指标包括肝肾功能变化、血常规变化、胃肠道反应情况、皮肤出现皮疹溃疡等情况，以及神经功能障碍。

1.2.6 随访 随访日期截至2019年10月1日，颅内无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为阿来替尼一线治疗开始至颅内病灶进展或死亡的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。颅内mPFS采用Kaplan-Meier法计算，组间差异采用Log-rank分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

截至2019年10月1日，中位随访时间为24.5（18.5～36）个月，全部患者生存，随访率100%。

2.2 治疗情况

局部治疗：13例患者均以脑转移为首发诊断。其中6例（46.2%）为颅内单发病灶合并明显神经功能症状或高颅压症状，行开颅手术治疗；3例（23.1%）颅内病灶体积较小，行肺部肿瘤穿刺术明确病理后，颅内病灶行CK-SRS；4例（30.8%）为颅内多发转移灶同时合并明显的神经功能症状或高颅压症状，行开颅手术将颅内责任病灶切除后，颅内其余的小病灶行CK-SRS。

靶向治疗：全部患者口服阿来替尼（600 mg，bid）单药治疗，服药时间均≥18.5个月。

2.3 生存情况及疗效评价

截至随访时间，颅内mPFS 为24.5 个月（95%CI：19.803～29.197），图1为所有患者的Kaplan-Meier 生存曲线。颅内肿瘤疗效评价：13例中7例可以评价，7例CR，颅内ORR 为100%，颅内DCR 为100%。第1年无病例进展，第2年出现颅内进展者5例，第3年出现颅内进展者8例。1年的颅内累积发病率为0，2年的颅内累积发病率为38.5%。单因素分析发现，患者的性别、年龄、吸烟史、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、颅内病灶数量、肿瘤最大直径及局部治疗方式与患者的颅内PFS无显著相关性（表2）。由于病例数较少，故不能对接受靶向治疗的基线有脑转移的ALK阳性NSCLC患者进行多因素分析。

图1 患者颅内PFS

表2 ALK阳性NSCLC脑转移患者预后的单因素分析

2.4 不良反应

不良反应评估显示患者对药物的耐受性较好。最常见的不良反应为转氨酶升高、血肌酐磷酸激酶升高、轻度视觉模糊以及胃肠道的反应。其中Ⅲ级不良反应2 例，Ⅳ级不良反应1 例，分别为转氨酶升高、血肌酐磷酸激酶升高及皮疹，给予对症治疗后明显好转，继续服药（表3）。

表3 不良反应 例（%）

2.5 脑转移进展后的治疗

随访结束时本组13 例患者均出现颅内进展，其中4 例患者未做进一步治疗，其余9 例患者行CKSRS 或全颅放疗，其中4 例给予培美曲塞及卡铂化疗，同时继续联合阿来替尼靶向治疗，5 例患者增加阿来替尼剂量，截至随访结束全部生存。

3 讨论

ALK基因融合重排的晚期NSCLC的特点包括患者发病年龄轻、易发生脑转移和预后差，约15%～35%ALK阳性NSCLC患者诊断时存在中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移［8-9］。基线存在CNS转移是ALK阳性NSCLC患者的不良预后因素［10］。克唑替尼是第一代ALK-TKI，一项回顾性研究结果表明，在治疗基线无脑转移的NSCLC 患者中，20%患者会出现脑转移，在NSCLC 脑转移患者接受颅内局部治疗后再接受克唑替尼治疗的患者中，72%患者会出现CNS病灶的第二次进展；109例基线有脑转移的肺癌患者接受克唑替尼治疗后的ORR 仅18%［5］。这一现象可能与克唑替尼的血脑屏障渗透率低有关［11-13］。塞瑞替尼是第二代ALK-TKI，ASCEND-4研究结果提示，对于基线存在脑转移的患者，塞瑞替尼组与化疗组的颅内病灶ORR分别为72.7%和27.3%，mPFS 分别为10.7 个月和6.6 个月（HR=0.70，95%CI：0.44～1.12）［14］。虽然对颅内转移瘤具有一定治疗效果，但是由于血脑屏障中P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）的存在，塞瑞替尼的血浆-脑渗透率较低，导致脑内的塞瑞替尼浓度无法达到控制疾病所需的暴露量［15］。在接受塞瑞替尼治疗后疾病进展的ALK阳性NSCLC患者中，42%以CNS转移为首发症状［14］。

与克唑替尼相比，阿来替尼在ALK 阳性NSCLC的治疗中有更好的疗效和更低的不良反应率［2］，并且不同于克唑替尼及塞瑞替尼，阿来替尼并非P-gP 的底物，可以穿过血脑屏障，因此脑脊液中的药物浓度较高［16］。Shaw 等［17］研究报道，阿来替尼治疗克唑替尼耐药的NSCLC 患者，mPFS 为8.1 个月（95%CI：6.2～12.6），1年总生存率（overall survival，OS）为71%（95%CI：61～81）。近期，ALEX 研究报道［6］，作为基线存在CNS 转移患者的一线治疗，阿来替尼组颅内mPFS 高达27.7 个月（95%CI：9.2～NE），克唑替尼组仅为7.4个月（95%CI：6.6～9.6）。本研究病例研究结果提示，至随访结束13例患者均出现颅内进展，阿来替尼单药治疗的颅内mPFS 为24.5 个月，略小于AL⁃EXⅢ研究的结果，可能与本研究样本量较少有关，随着病例数的增加及随访时间的延长，可能会提高颅内PFS。但是对比接受塞瑞替尼治疗后的颅内mPFS仅为10.7 个月［14］，24.5 个月的颅内mPFS 已使患者明显获益。

目前，对于驱动基因阳性NSCLC 患者若出现颅内转移瘤，应先行放疗还是靶向治疗仍未达成共识。Gadgeel 等［18］研究发现，基线存在脑转移瘤的患者接受放疗后再行阿来替尼靶向治疗，mPFS>11 个月（11 个月～NR），1年累积发病率为8.6%（95%CI：1.4～24.4），而不接受放疗患者的mPFS仅为14个月，1年累积发病率为20.5%（95%CI：9.5～34.4），提示先放疗再行靶向治疗可能会延长患者PFS 并降低颅内肿瘤进展的风险。本研究病例颅内可测量病灶得到局部治疗（手术及SRS）的基础上，口服阿来替尼单药靶向治疗，颅内1年累积发病率为0（0/13），2年累积发病率为38.5%（5/13），提示阿来替尼可以降低颅内肿瘤进展的风险。

根据ALEX 研究的结果，阿来替尼3～4 级不良反应的发生率为32%，克唑替尼组为56.7%。阿来替尼常见的不良反应为转氨酶升高、便秘、消化道反应等，严重的不良反应较为少见，提示阿来替尼安全性显著优于克唑替尼。本研究患者表现出较好的药物耐受性，针对3～4级不良反应，给予对症治疗后症状消失，无患者因为不良反应而停药。

综上所述，本研究回顾性分析提示在颅内可测量病灶得到局部治疗后，阿来替尼作为ALK 基因融合重排NSCLC 脑转移的一线治疗效果明显，颅内累积发生率较低，明显延长患者的颅内PFS，OS结果值得期待，不良反应较轻，患者耐受性较好。本研究不足之处在于样本量较小，随访时间相对较短，截至随访日期尚无完整的OS 数据。未来，将设立临床同期病例作为对照进行队列研究，如将单纯手术切除、单纯放射治疗或联合上述两种方案处理局部病灶作为对照组，以同期局部治疗后采用阿来替尼进行治疗病例为治疗组，对比两组mPFS 差异，所得结论作为提升阿来替尼作为一线药物治疗ALK阳性肺癌脑转移的循证医学证据，将更具说服力。