类固醇治疗极早产儿或极低体重儿支气管肺发育不良对神经发育影响的Meta分析

孙洁雨，倪明明，吴文文，韦冠

(1.南京医科大学第一附属医院药学部，南京 210029；2.南京医科大学附属儿童医院药学部，南京 210008；3.中国药科大学国际医药商学院，南京 211198)

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是极早产儿(extremely low gestational age neonates，ELGANs，妊娠孕周<28周)和极低体质量儿(extremely low birth weight premature infants，ELWANs，出生体质量<1000 g)死亡和呼吸系统疾病的主要原因[1-2]，而全身类固醇类药物可降低ELGANs及ELWANs产后的BPD风险。但目前ELGANs及ELWANs产后应用全身性皮质类固醇尚有争议，主要是认为它可能对神经系统的产生不良影响[3]，然而，临床医生仍然在约5%～32%的早产儿中使用皮质类固醇来预防和治疗BPD[4]，其具体的风险-效益比仍不明朗。最近的研究表明，ELGANs早期低剂量应用氢化可的松未对神经系统发育有明显的不良影响[5]，因此低剂量的早期皮质类固醇治疗对有BPD风险或已确诊的早产儿是否安全仍不确定。在本研究中，笔者对所有相关的随机证据进行了系统文献荟萃分析，以全面评估类固醇类药物在ELGANs或ELWANs对神经发育的影响。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 国内外公开发表的随机对照试验(RCT)，不论是否采用盲法均纳入研究。国家和地区均不限，语种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象 极早产儿(ELGANs，妊娠孕周<28周)和极低体质量儿(ELWANs，出生体质量<1 000 g)。

1.1.3干预措施 试验组患儿采用低剂量类固醇(氢化可的松、地塞米松、布地奈德)连续治疗10～14 d，对照组患儿同时给予等量安慰剂。

1.1.4结局指标 发生脑瘫的人数；Bayley婴幼儿发展量表，包括智力发育指数和神经运动发育指数；认知障碍人数，包括认知迟缓、视觉障碍、听觉障碍和语言障碍；核磁共振结果，包括囊性脑室周围白质软化和严重脑室内出血。

1.1.5排除文献 重复发表的文献；干预措施不符的文献；无对照组的文献；结局指标不符或无法提取的文献；综述类文献；回顾性分析。

1.2检索策略 检索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase以及中国知网数据库，英文检索词通过组合主题词extremely preterm infants，steroid，corticosteroids，dexamethasone，hydrocortisone，中文检索词包括极早产儿、极低体质量儿、类固醇、糖皮质激素。检索时限均从各数据库建库起至2020年3月15日。

1.3文献的筛选和质量评价 两位研究者根据文献纳入和排除标准分开进行筛选，排除不相关的文献后进行交叉核对，意见不同时通过讨论或咨询专家裁定。将纳入的文献按照Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险工具对纳入的研究进行质量评价，内容主要包括：随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、数据的完整性、选择性报道结果、其他偏倚来源等。针对每篇纳入文献，对上述7项做出“高风险”“低风险”“不清楚”的判断。

1.4数据提取 用Excel办公软件提取和归纳研究资料，提取资料包括文献题目、作者、发表时间、病例数、方法学评价、干预措施和结局指标等。

1.5统计学方法 采用Rev Man 5.2版统计软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)为效应分析统计量；连续性变量采用标准化均数差(SMD)为效应分析统计量，区间估计采用 95%置信区间(CI)。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检测，若各研究间无统计学异质性(P>0.05，I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。

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2 结果

2.1文献检索结果 共检出相关文献699篇，排除重复文献后，通过阅读题目和摘要排除综述和不相关的文献，剩余22篇进一步阅读全文，排除无空白对照组3篇、结局指标不符4篇、非RCT 2篇、重复资料1篇，最终纳入12篇(项)RCT，合计3341例患者，其中试验组1671例，对照组1670例。纳入的12项RCT均对两组患者的年龄、性别等基本信息进行了统计学处理，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2纳入研究基本信息 共纳入12篇英文，12项随机对照试验的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3方法学质量评价结果 纳入的12项研究中有11项描述了具体的随机方法[2，5，6-11，13-15]；有1项研究未使用分配隐藏[13]；有3项研究未对实施者和参与者使用双盲[11-13]，有一项研究数据不完整[2]。12项RCT整体偏倚风险低，纳入研究的方法学质量评价结果见图1。此外，根据基本对称的漏斗图，发现纳入的研究基本不存在发表偏倚，漏斗图结果见图2。

图1 偏倚风险比例

图2 纳入研究的偏倚漏斗图

2.4Meta分析结果

2.4.1脑瘫 有5项研究报道了患儿脑瘫情况[2，5，8-10]，共纳入了1 394例ELGANs或ELWANs，其中类固醇试验组699例，安慰剂对照组695例，各研究间无统计学异质性(P=0.75，I2=0%)，故选用固定效应模型进行分析，见图3。Meta分析结果显示，产后使

图3 两组患儿治疗后脑瘫情况的Meta分析森林图

用类固醇治疗BPD的早产儿和使用安慰剂的早产儿中，发生脑瘫的患儿人数无显著差异[RR=1.04，95%CI=(0.74，1.48)，P=0.81]。亚组分析结果显示，使用不同类固醇对患儿治疗后脑瘫情况没有显著差异[布地奈德RR=1.18，95%CI=(0.67，2.07)；地塞米松RR=0.62，95%CI=(0.20，1.96)；氢化可的松RR=1.04，95%CI=(0.64，1.68)]。

2.4.2Bayley婴幼儿发展量表

①智力发育指数(MDI)。有3项研究报道了患儿智力发育指数[9，11-12]，共纳入了356例ELGANs或ELWANs，其中类固醇试验组168例，安慰剂对照组188例，各研究间有统计学异质性(P=0.03，I2=70%)，故选用随机效应模型进行分析，见图4。Meta分析结果显示，产后使用类固醇的早产儿和对照组患儿的智力发育指数没有显著差异[SMD=-0.18，95%CI=(-0.67，0.31)，P=0.48]。

图4 两组患儿治疗后智力发育指数的Meta分析森林图

②神经运动发育指数(PDI)。有3项研究报道了患儿PDI[9，11-12]，共纳入了355例ELGANs或ELWANs，其中类固醇试验组167例，安慰剂对照组188例，各研究间有统计学异质性(P=0.008，I2=79%)，故选用随机效应模型进行分析，见图5。Meta分析结果显示，产后使用类固醇的早产儿和对照组患儿的PDI没有显著差异[SMD=-0.25，95%CI=(-0.84，0.35)，P=0.42]。

图5 两组患儿治疗后神经运动发育指数的Meta分析森林图

2.4.3认知障碍

①认知迟缓。有2项研究报道了患儿认知迟缓的情况[2，8]，共纳入ELGANs或ELWANs 654例，其中类固醇试验组322例，安慰剂对照组332例，各研究间有统计学异质性(P=0.15，I2=53%)，故选用随机效应模型进行分析，见图6。Meta分析结果显示，产后使用类固醇治疗BPD的早产儿和对照组患儿中发生认知迟缓的例数无显著差异[RR=0.77，95%CI=(0.40，1.50)，P=0.44]。

图6 两组患儿治疗后认知迟缓的Meta分析森林图

②视觉障碍。有3项研究报道了患儿视觉障碍的情况[5，8-9]，共纳入ELGANs或ELWANs 1090例，其中类固醇试验组547例，安慰剂对照组543例，各研究间无统计学异质性(P=0.55，I2=0%)，故选用固定效应模型进行分析，见图7。Meta分析结果显示，产后使用类固醇治疗BPD的早产儿和对照组患儿中出现视觉障碍的例数无显著差异[RR=0.87，95%CI=(0.55，1.38)，P=0.56]。

图7 两组患儿治疗后视觉障碍的Meta分析森林图

③听觉障碍。有3项研究报道了患儿听觉障碍的情况[5，8-9]，共纳入ELGANs或ELWANs 1090例，其中类固醇试验组547例，安慰剂对照组543例，各研究间无统计学异质性(P=0.87，I2=0%)，故选用固定效应模型进行分析，见图8。Meta分析结果显示，产后使用类固醇治疗BPD的早产儿和对照组患儿中出现听觉障碍的例数无显著差异[RR=0.42，95%CI=(0.16，1.07)，P=0.07]。

图8 两组患儿治疗后听觉障碍的Meta分析森林图

④语言障碍。有1项研究报道了患儿语言障碍的情况[2]，共纳入ELGANs或ELWANs 35例，其中类固醇试验组18例，安慰剂对照组17例，选用固定效应模型进行分析，见图9。Meta分析结果显示，产后使用类固醇治疗BPD的早产儿和对照组中出现语言障碍的例数无显著差异[RR=0.85，95%CI=(0.46，1.56)，P=0.60]。

图9 两组患儿治疗后语言障碍的Meta分析森林图

2.4.4核磁共振结果

①囊性脑室周围白质软化(PVL)。有5项研究报道了患儿出现囊性PVL的情况[6，7，11-12，14]，共纳入ELGANs或ELWANs 1296例，其中类固醇试验组634例，安慰剂对照组662例，各研究间无统计学异质性(P=0.17，I2=38%)，故选用固定效应模型进行分析，见图10。Meta分析结果显示，产后使用类固醇治疗BPD的早产儿和对照组患儿相比，出现囊性PVL的例数无显著差异[RR=1.07，95%CI=(0.66，1.75)，P=0.78]。亚组分析结果显示，使用不同类固醇对患儿治疗后囊性PVL情况没有显著影响[地塞米松RR=1.40，95%CI=(0.80，2.45)；氢化可的松RR=0.42，95%CI=(0.13，1.31)]。

图10 两组患儿治疗后囊性PVL情况的Meta分析森林图

②严重脑室内出血(IVH)。有6项研究报道了患儿出现囊性PVL的情况[6-7，11，13-15]，共纳入ELGANs或ELWANs 1453例，其中类固醇试验组736例，安慰剂对照组717例，各研究间无统计学异质性(P=0.36，I2=8%)，故选用固定效应模型进行分析，见图11。Meta分析结果显示，产后使用类固醇治疗BPD的早产儿和对照组患儿相比，出现严重IVH的例数无显著差异[RR=0.94，95%CI=(0.74，1.19)，P=0.60]。亚组分析结果显示，使用不同类固醇对患儿治疗后严重IVH情况没有显著影响[地塞米松RR=1.21，95%CI=(0.82，1.78)；氢化可的松RR=0.80，95%CI=(0.59，1.08)]。

图11 两组患儿治疗后严重IVH情况的Meta分析森林图

3 讨论

通过12项RCT的系统评价，显示类固醇试验组和对照组的极早产儿或极低体质量儿在脑瘫例数、Bayley婴幼儿发展指数、认知障碍和脑部核磁共振结果四个方面没有显著差异，表明产后使用类固醇治疗极早产儿或极低体质量儿的BPD，对神经发育没有产生显著不良影响。这提示基于风险效益比，必要时临床上使用类固醇治疗极早产儿或极低体质量儿的BPD是合理的。

本文纳入的12项RCT中有8项为随机、多中心、双盲实验，纳入的研究整体偏倚风险低，且各研究间的同质性较好，因此系统分析的结果具有较高的可信度，对极早产儿或极低体质量儿BPD的治疗具有临床参考价值和指导意义。

然而极早产儿由于本身就有较高神经发育不良的风险，虽然RCT研究的干预措施仅为产后应用类固醇，但每个极早产儿自身的生理情况和疾病进程不同，其特异性体质的发育结果不同可能直接影响神经系统的预后。此外对未测量的混杂因素的评估与临床研究的结果尤其相关，这些研究的结果在时间上与暴露相距较远[16]。如在对暴露于氢化可的松相关的神经发育结果的2年评估中，许多混杂因素可能在形成神经发育缺陷的风险中发挥了作用，造成了结果偏倚。因此临床上使用低剂量的皮质类固醇治疗肺发育不良的极早产儿仍需注意监测患儿的神经发育情况，提高用药安全性。此外本次系统评价存在一些局限性：①某些神经发育指标纳入的研究数量较少，还需要更多RCT研究数据去进一步验证；②纳入的研究对于极早产儿或极低体质量儿的随访时间较短，可能影响系统评价的结果，还需要更多RCT尽可能长的随访时间去验证结果的准确性以及评价这些患儿神经系统的长期预后。