1例弥漫大B细胞淋巴瘤患者导管相关性静脉血栓的治疗分析

张标，李华荣，熊建群，邹小娟，赵娟，谢红，杨远荣

(湖北省荆州市中心医院药学部，荆州 434020)

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是恶性肿瘤的常见并发症，是导致肿瘤患者死亡的第二位常见原因[1]。据统计，肿瘤患者的VTE发生率为0.6%～7.8%，是正常人群的7倍[2]。而经外周静脉穿刺置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter，PICC)在接受化疗的肿瘤患者中的广泛使用，使得这部分患者VTE发生风险大大增加。研究显示，由PICC所致的上肢VTE发生率达3.2%～7.0%[3]。当前，临床处理血栓的策略比较多，包括抗凝药物、导管溶栓、腔静脉滤器取栓等。常用的抗凝药物肝素类、双香豆素类、凝血酶抑制剂等可降低血栓发生率，有效治疗VTE及改善预后，但往往给患者带来出血风险。如何平衡抗凝效果与出血风险，一直是该领域的矛盾和症结所在。本文报道1例发生上肢静脉血栓治疗后出现咳血的晚期弥漫大B细胞淋巴瘤患者，讨论其抗凝治疗策略，以期为此类患者的药学服务提供参考。

1 病历概况及治疗经过

患者，男，52岁。因“淋巴瘤综合治疗4个月余”入院。患者4个月前无明显诱因出现咽部疼痛不适伴颈部包块，之后包块逐渐增大。2018年7月7日行活检确诊为：非霍奇金淋巴瘤 弥漫大B型。于2018年7月18日行PICC置管：使用单腔抗高压管(4F)，经左臂肘上头静脉(血管深度0.5 mm，血管直径2.5 cm)置管，导管置入体内长度42 cm，导管尖端位于上腔静脉第八后肋水平。随后分别行①环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松联合方案(cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，prednisone，CHOP)；②依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合方案(etoposide，prednisone，vincristine，cyclophosphamide，doxorubicin，Dose-adjusted EPOCH)；③异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷联合治疗方案(ifosfamide、carboplatin、etoposide，ICE)化疗，疗效较差。现为进一步治疗于2018年11月23日入院。患者无高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核、血吸虫病史。否认烟酒史，否认药物食物过敏史。

入院体检，体温36.5 ℃，呼吸20次·min-1，脉搏82次·min-1，血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卡氏评分(KPS)60分，右颈可见巨大肿块。身高170 cm，体质量59 kg，体表面积1.67 m2。实验室检查：D，D-二聚体0.78 μg·mL-1↑，血小板计数466×109·L-1↑。

入院后完善相关检查，无化疗禁忌证，遂于2018年11月26日(D4)行依托泊苷100 mg[60 mg·(m2)-1]化疗，过程顺利，未诉特殊不适。2018年11月28 日(D6)，输液中PICC导管通道输液滴速缓慢，滴速<50滴·min-1，提示导管堵塞。同时患者诉左侧锁骨下疼痛伴局部肿胀。立即行彩超-双侧上肢静脉：左锁骨下静脉近腋窝段置管周边可见一范围约9.4 mm×6.6 mm低回声光团，低回声光团与一侧静脉管壁粘附。追加诊断：左锁骨下静脉内置导管周边血栓形成。随即给予注射用尿激酶5万U溶通导管，低分子肝素钠注射液4.25 kU，q12 h，ih抗凝治疗。2018年12月2日(D10)患者家属诉患者咯痰，痰中带血。医师拟将其低分子肝素钠注射液用法用量调整为4.25 kU，q48 h，ih，并咨询临床药师，药师建议保留PICC管，调整低分子肝素钠注射液用法用量为4.25 kU，qd，ih，医师采纳建议。2018年12月10日超声结果显示双侧上肢静脉血流速度正常，未见异常回声信号。随访患者情况至2018年12月28日出院，住院期间左侧锁骨下肿痛明显缓解，用药期间未发生严重出血事件。

2 讨论

该患者为经外周静脉穿刺植入中心静脉导管的晚期恶性淋巴瘤患者，在血栓形成后应用低分子肝素钠治疗，但出现咳血。此时该如何处理？现就其血栓形成原因和治疗策略调整进行分析。

2.1该患者上肢静脉血栓形成的原因分析 血栓形成是血液在流动状态由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液发生凝固。血栓形成的条件包括：心血管内皮细胞的损伤、血流状态的异常以及血液凝固性增加[4]。一般认为，肿瘤患者因肿瘤细胞不断释放的细胞因子或组织因子使血液呈高凝状态，且化疗药物又可损伤血管内皮，导致血流瘀滞诱发血栓形成。另外尚有长期卧床、局部肿瘤侵犯等均能损伤血管而诱发血栓[5]。有报道指出，年龄≥65岁、肿瘤临床分期为Ⅲ/Ⅳ期、ECOG评分3-4分、D-二聚体增高等是恶性淋巴瘤患者发生血栓事件的独立高危因素[6]。除此之外，PICC导管置入也可能诱发血栓。PICC导管所致上肢静脉血栓的影响因素可能包括：(1)患者自身存在高危因素：既往血栓史、危重症患者、恶性肿瘤、终末期肾衰竭、遗传性血栓形成倾向者如蛋白C和蛋白S合成缺陷、合并特定疾病(糖尿病、肥胖、慢阻肺等)等；(2)导管相关因素：①导管孔径，研究表明PICC阻碍了血流的正常流动，而导管的口径大小及导管横断面面积大小与其影响血流量程度呈正相关[7]；②导管材质，据报道聚氨酯、硅胶等材质的导管引发血栓的概率更低[8]；(3)置入的静脉类型，吴红娟等[9]研究发现，PICC选择贵要静脉和肘正中静脉会减少静脉血栓的发生率；(4)经导管输液的药品，如头孢曲松钠、万古霉素、甲硝唑等、甘露醇、血管加压素、促红细胞生成素等均可导致PICC所致血栓发生率增加[10]；(5)其他因素，导管相关性感染、留置时间过长、护理不当等[11]。使用深静脉血栓形成风险评估工具——Padua量表[12]，结合患者的情况对其血栓风险进行评估，如表1所示，评分为8分，因此该患者属静脉血栓形成的高风险人群。《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南》2015版(以下简称“15版中国指南”)指出，对于静脉血栓高风险人群，应皮下注射低分子肝素钠2000～5000 U，每日1次或2000～2500 U，每日2次[13]。该患者入院后并未进行常规的抗血栓预防性用药，入院后第4天彩超提示其左锁骨下静脉内置导管周边血栓形成，即导管相关性血栓形成。可见，对于该患者，PICC导管是其产生静脉血栓直接诱因。综合分析该患者发生VTE的原因可能为：首先，其为恶性淋巴瘤瘤晚期，长期卧床，存在与自身相关的血栓发生的高危因素；其次，PICC置入血管为血栓发生率相对较高的头静脉，增加了血栓形成的风险；最后，在存在这些VTE形成高危因素的情况下，入院后未行积极的VTE预防用药。这三者是其出现导管相关性血栓的主要原因。

表1 静脉血栓形成风险评估表(Padua)

2.2该患者VTE的治疗策略

2.2.1该患者是否需要拔管 根据上述分析，该患者发生静脉血栓的直接诱因是PICC导管。此时是否考虑去除诱因，即拔除PICC导管？JONES等[14]研究表明，一般情况下可保留导管。血栓防治的相关指南根据该类临床研究，提出同样的建议，如《欧洲心脏病协会：急性深静脉血栓形成的诊断和管理专家共识》2017版指出，导管若功能正常、无感染、血栓可溶等情况下，可以不拔除继续维护使用[15]。《NCCN临床实践指南：癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病(2018.V1)》建议内容同上[16]。该患者仍需接受抗肿瘤治疗、未出现导管相关性感染，经过尿激酶溶栓后，导管再通且功能正常，故临床药师建议留置PICC导管。

2.2.2该患者的溶栓治疗策略 发生静脉血栓后，是否采取溶栓治疗，应依实际情况决定。CRAWFORD等[3]建议唯有在患者出现严重的、急性(<14 d)的静脉血栓且出血风险较低时，方考虑导管直接溶栓。《ACCP血栓管理指南》2012版建议：对于涉及腋窝或近端静脉的急性上肢静脉血栓患者，推荐单独抗凝治疗而不考虑溶栓治疗以减少出血风险[17]。针对患者的出血风险，药师采用RIETE评分量表进行评估，评测该患者为中度出血风险，见表2。此外，该患者的静脉血栓临床症状较轻，参照上述ACCP指南，临床药师认为可不进行溶栓治疗。而PICC堵塞时，应用注射用尿激酶能有效地疏通导管，有效率在80%以上[18]。因此，本例患者在确诊静脉血栓及导管堵塞后，即给予注射用尿激酶导管内溶栓治疗。

表2 出血风险评估表(RIETE风险体系)

2.2.3抗凝方案的制订 2015年版中国指南建议对于静脉血栓，低分子肝素钠注射液80～100 U·kg-1，皮下注射，每12小时1次[13]。在患者伴有咳血情况下，医师考虑将低分子肝素钠注射液用法用量调整为4.25 kU，q48h，ih。临床药师根据药动学规律分析认为，该药品血浆半衰期为6 h，单剂量注射后，作用可维持20 h；单剂量给药，经5个半衰期，药物的血药浓度仅余原来的3%[19]，即基本消除；如果间隔时间太长，会导致血药浓度波动大，且中间出现低于药物有效浓度的空档期，不利于患者的抗凝治疗，从而无法达到预期的抗凝效果。同时考虑到患者目前出现咳血，而其出血量较少，血压正常，凝血功能相关指标未见明显改变，故药师建议在监测凝血功能相关指标包括：活化部分凝血酶时间(1.5～2.5 ULN)、活化凝血时间、凝血酶原时间(<25 s)、国际标准化比值(2.0～2.5)等情况下[20]，采用4.25 kU，qh，ih的用法用量继续使用低分子肝素钠注射液。医师采纳该建议，药师对该患者实施用药监护发现，患者抗凝治疗13 d后血栓消失，锁骨下肿痛症状明显缓解，且未发生严重出血事件。

在应用低分子肝素钠疗程方面，《NCCN临床实践指南：癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病(2018.V1)》建议：对于导管相关性血栓，抗凝治疗应持续到导管拔除，且抗凝治疗至少持续3个月。《欧洲心脏病协会：急性深静脉血栓形成的诊断和管理专家共识》2017版指出对于肿瘤相关性VTE，初始治疗推荐低分子肝素钠，其效能和安全性均优于普通肝素。在低分子肝素钠治疗6个月后，根据患者风险-获益情况、耐受性、临床表现、肿瘤状况决定停药或者继续。因此，建议患者继续按照当前剂量应用低分子肝素钠3个月以上，并定期监测肝肾功能、凝血功能。

3 小结

晚期恶性淋巴瘤患者发生导管相关性静脉血栓，影响因素众多，其防治一直是临床研究的热点和难点。抗凝药物应用极大地降低了VTE的致死率和复发率，但伴随的出血风险也引起广泛关注[21]。本文所报道的病例，即在抗凝治疗后出现出血并发症。临床药师在充分调研循证证据的基础上，应用相应的血栓及出血评估工具，结合患者实际情况，为临床提供合理化建议，最终保证患者的安全，体现药师在临床药物治疗中的专业价值。