加强重视脑小血管病认知功能评价体系的建立

袁俊亮 徐俊 胡文立

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)约占缺血性脑卒中的20%～25%[1]，是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征。根据2013年神经影像学血管性改变报告标准(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging,STRIVE)发表的CSVD研究影像诊断标准，主要包括近期皮质下小梗死、假定血管源性的腔隙性脑梗死(lacunar infarction,LI)、假定血管源性的脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMHs)、扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular space,EPVS)、脑微出血(cerebral microbleed,CMBs)和脑萎缩[2]。CSVD临床表现多样化，其主要临床特征包括认知功能损害和痴呆、步态异常、运动障碍、情感障碍、人格和行为障碍等，增加了老年人的跌倒风险和致残性，最终可导致CSVD病人全面日常生活能力下降和死亡的发生[3]。

1 CSVD病人认知功能障碍的表征

CSVD是引起血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)最常见病因之一，其引起的血管性痴呆(vascular dementia,VaD)的比例约占2/3。CSVD存在的认知功能障碍主要表现为注意-执行功能障碍、信息加工速度减慢、视空间障碍等[4]，而记忆功能受累相对较轻且再认功能相对保留，这可能与上述功能相关的前额叶-皮层下环路受损有关，CSVD破坏了神经元之间、前额叶皮质和皮质下中枢之间的信号传递，进而引起认知功能障碍的发生。此外，CSVD病人容易出现情感、行为和人格障碍，表现为淡漠、激惹、动力缺乏等表现，符合卒中后抑郁表现[5]。

2 当前CSVD病人的认知功能评价现状

神经心理学测验是临床针对CSVD人群进行认知功能评估的必要工具。MMSE和MoCA是最常用的评价认知功能筛查量表。一项针对CSVD病人随访3年的研究中，研究者根据核磁上出现静息性脑梗死(silent brain infarct,SBI)和WMHs定义为CSVD，并进行了4项认知测验包括MMSE、单词再认、数字符号代替(Digit Symbol Substitution，DSS)和Stroop色词测验。研究发现SBI数量与DSS和Stroop测评成绩降低有关，WMHs仅与DSS有关，基线期CSVD负担的严重程度与3年后认知下降的程度有关。提示基线期CSVD的严重程度可预测未来发生认知功能障碍的程度[6]。一项大型研究入组了121例LI和WMHs病人并随访36个月，发现执行功能显著下降，而工作记忆和加工速度下降不显著[7]。此外，一项全新的针对CSVD合并VCI的量表，称为简短记忆和执行功能测验(Brief Memory and Executive Test,BMET)[8]，对执行功能和信息加工速度高度敏感，AUC为0.94，明显优于MMSE和MoCA；当分界值定为13时，对筛查CSVD引起认知损害的敏感度为93%，特异度为76%，BMET是筛查CSVD病人认知损害的简短敏感的神经心理学测验[9]。

3 重视CSVD总负担与认知功能的关系

CSVD病人的认知受损不局限于信息加工处理速度/执行功能，可能更大范围涉及到语言、记忆、注意和视空间结构等功能[10]。不同认知域受损可能是由于CSVD不同病灶(如WMHs、LI、脑萎缩)所导致，也有可能是受到其他因素(如年龄相关认知减退、神经退行性病理改变等)导致。基于500例LI伴WMHs病人的研究发现，相比于深部CMBs，脑叶CMBs与多项认知功能密切相关。其中额叶CMBs与注意、信息加工处理速度相关性较强，颞叶CMBs则与记忆相关性较强。CSVD不同病灶及病灶分布位置不同，其与认知功能相关性可能存在差异[11]。同时，不同病灶间(如WMHs与脑萎缩、WMHs与LI)可能也会产生协同作用。上述研究证实，除了重视CSVD 单个病灶存在的效应外，还应该全面评估CSVD不同病灶带来的总体效应。因此，提出了“CSVD总评分/总负担/总负荷”指标，即将CSVD不同的MRI标志物组合成一个测量指标，以期能对CSVD带来的脑结构和功能损害进行整体水平的评估，尤其是认知功能相关的评价。2013年,Huijts等[12]首次提出了一种捕获CSVD引起的脑损伤的新方法，包括WMHs、无症状性LI、CMBs和EPVS，对每一个标志物的存在分别评分，最少0分，最多4分，并发现多种不同病变同时存在的病人表现为更严重和更广泛的认知功能障碍，尤其是信息处理速度和总体认知功能的下降。Staals等[13]对680例社区健康老年人使用不同MRI特征组合形成了1个总体CSVD评分，观察结果显示较高的CSVD评分与老年人的认知能力较低相关。此外，CSVD总负荷评分已被发现与血压水平[14]、卒中复发[15]、运动症状[16]以及认知功能[17]均存在较好的相关性，能够用于临床疾病预后的预测。

4 亟待建立CSVD病人多维度的认知评价体系

认知障碍评价的基本内容包括：执行功能、语言、视空间以及记忆。信息加工处理速度减慢、注意/执行功能障碍被认为是CSVD认知功能障碍最为突出的临床特征，相比较而言，其记忆功能和语言功能相对保留[18]。应对CSVD病人进行全面的认知功能评估，包括记忆功能、执行/注意功能、语言功能、视空间结构功能、日常生活能力及精神行为等，着重进行注意/执行功能的评估[19-20]。

然而，前期基于人群的前瞻性队列研究多采取MMSE、MoCA 等认知筛查工具，但在诊断认知功能障碍方面，这些常规量表灵敏度不够，特异性不强，部分量表还可能存在天花板和地板效应，有些量表还存在明显的局限性；同时CSVD相关的认知障碍多为皮层下结构受损导致的认知损害，异质性相对较大，采取单一的量表评估难以精确反映其认知特征。因此，针对CSVD认知表征的描述依赖于系统的多维度认知功能评测。选择何种用于评估CSVD人群认知功能的神经心理学工具是目前研究的热点。

既往大型的CSVD队列研究为我们开展规范化的CSVD认知评价提供了非常有意义的指导工具。首先，脑白质疏松和残疾研究(Leukoaraiosis And Disability，LADIS)为基于11个欧洲中心的前瞻性研究(n=639,年龄65～84岁)，该研究主要目的是探讨老年人WMHs与生活致残、痴呆、抑郁、尿便障碍、步态异常等的相关性，并首次尝试提出了可能用于多中心CSVD认知评估方案。LADIS 研究采取了斯特鲁色词测验(Stroop Color-Word Test,SCWT)、连线实验(Trial making test,TMT)、血管性痴呆评估量表-认知分量表(VaDAS-Cog)、California词语学习测验(Californiaverbal learning test,CVLT)等灵敏的认知工具[21-25]。

其次，2006 年开展的拉德堡德大学弥散张量与磁共振成像队列(RUN DMC)研究，是一项对非痴呆CSVD老年人(n=503，50～85岁)的前瞻性队列研究，也是基于影像学上任何程度的WMHs/LI来进行病人招募，所有参与者均接受了T1加权磁化强度预备梯度回波序列(T1-MP RAGE)、液体衰减反转恢复序(FLAIR)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)扫描和Rey听觉语言学习测试。但其认知评估方案针对不同认知域进行了量表的组合[26]。

其次，前瞻性的观察研究SCANS招募了115例伴有LI和WMHs的认知障碍病人，并进行神经心理评估(如认知、冷漠、抑郁、生活质量)和多模态MRI，主要探索症状性CSVD病人脑影像学变化及其与临床指标的相关性。发现CSVD中执行功能的独立预测因子是LI数量和DTI中正常出现脑白质的扩散率，信息加工速度的独立预测因子为LI数量和脑萎缩[27]。

最后，皮质下小卒中二级预防(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes,SPS3)研究是在8个国家进行的一项随机多中心临床试验(n=3000)，2×2的析因设计，旨在为减少卒中复发、认知能力下降和严重血管事件制定策略。主要终点事件是卒中复发时间，并对每个干预措施分别进行分析；次要终点事件是认知能力下降和主要血管事件。SPS3初步研究结果表明，在卒中后随访5年发现，氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗在较高(130～149 mmHg)和较低(<130 mmHg)的血压控制水平下均没有对皮层下认知功能有显著改善，近期腔隙性脑卒中病人的认知功能不受短期双重抗PLT治疗或血压降低的影响[28]。

5 量表评估的注意事项

首先，评估人员需要接受该量表专业培训。其次，认知评估需考虑脑血管病本身所导致的感觉、运动、视听和语言等功能障碍以及谵妄、淡漠等神经精神症状对认知和日常生活能力的影响，要鉴别出认知成分对功能障碍的贡献。再次，可以进行阶段性的认知评定，定期(如每3个月)进行认知功能的评估随访。此外，注意测查用的量表要有不同年龄不同文化背景的常模，那种将国外量表翻译过来直接使用的方法是不恰当的。应该注意的是每个相关功能的检查应该进行2～3个不同的检测。许多神经心理检查会同时涉及多项认知功能，常常只是侧重点不同。建议采用血管性认知损害分类共识研究(Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study,VICCCS)共识VCI核心认知领域评估中文修订方案，见表1[29]。

表1 根据VICCCS共识VCI核心认知领域评估中文修订方案

6 小结及展望

综上所述，对CSVD病人的认知评估应进行完整的神经心理评估，至少评估注意/执行功能、记忆、语言和视空间功能等4个核心认知域。CSVD病人存在认知功能障碍，当前还存在许多悬而未决的问题亟待解决。(1)极少数研究发现,CSVD病人认知功能损害并不显著[30]，CSVD损伤的阈值或者CSVD总负担到什么样的严重程度会引起认知功能障碍，目前尚无定论；目前CSVD总负担评价体系尚未完全建立(如四分法、六分法等)[13]。(2)CSVD是如何选择性损害注意-执行功能、信息加工速度、记忆和视空间等维度？这些认知功能损害与临床症状及长期预后的关系是怎么样的？(3)CSVD亚型中的EPVS与认知功能的关系，目前尚无明确的定论。(4)上述CSVD潜在的脑结构网络和脑功能网络改变模式与认知功能损害的关系目前也尚不清楚。(5)目前中国 CSVD研究领域尚缺乏一些标准化的成套认知评估方案。因此，在注意、记忆、执行功能、信息加工处理速度、语言、视空间功能与情绪等不同认知域选择一些量表进行整合，形成一套中国CSVD多维度多层次的神经心理学评估方案迫在眉睫，也亟待建立一套适合中国人群的CSVD认知评价体系和VCI防控网络。